Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di CC-95775 in soggetti con tumori solidi avanzati e linfoma non-Hodgkin recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare i criteri seguenti per essere arruolati nell'aumento della dose (Parte A) e nell'espansione della dose (Parte B) di questo studio.

1. Uomini e donne di età ≥ 18 anni, al momento della sottoscrizione dell'ICF.
2. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura specifica dello studio.
3. - Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.

4. Soggetti con conferma istologica o citologica di:

   ST avanzato o non resecabile, laBCC o R/R NHL.

   • Soggetti con tumori solidi, compresi quelli che sono progrediti (o non sono stati in grado di tollerare a causa di comorbidità mediche o tossicità inaccettabile) terapia antitumorale standard o per i quali non esiste altra terapia convenzionale approvata.
   • I soggetti con laBCC devono avere una malattia non resecabile che deve essere progredita dopo il trattamento con un inibitore levigato (SMOi) o che sono intolleranti a SMOi (o non sono stati in grado di tollerare a causa di comorbidità mediche o tossicità inaccettabile).

   • Per NHL recidivante/refrattario dopo almeno 2 precedenti linee di terapia (ad es. i soggetti hanno fallito almeno una linea di terapia standard e hanno ricevuto almeno una linea precedente di terapia di salvataggio) OPPURE hanno fallito almeno una linea precedente di terapia standard e non sono idonei per il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) OPPURE hanno rifiutato l'ASCT; linfoma trasformato dopo chemioterapia per linfoma di grado inferiore e almeno un regime di trattamento standard per DLBCL.

     • Soggetti con due o più linee di terapia sistemica che sono stati trattati con e non hanno risposto o hanno risposto e sono ricaduti dopo la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T), se tale terapia è disponibile, OPPURE non sono idonei per CAR- Terapia T al momento dell'arruolamento, OPPURE ha rifiutato la terapia CAR-T.

   I soggetti devono avere almeno un sito di malattia misurabile secondo RECIST 1.1 Le lesioni precedentemente irradiate non sono considerate valutabili; per i soggetti con NHL R/R, malattia misurabile bidimensionalmente all'imaging della sezione trasversale mediante TC o RM, con almeno una lesione > 1,5 cm nel suo diametro trasversale maggiore, come definito dai criteri IWG. Per i soggetti con tumori maligni rari, che non rientrano nelle categorie di cui sopra e che potrebbero beneficiare di un trattamento con inibitore BET, può essere considerata una malattia valutabile.

5. I soggetti acconsentono all'analisi del materiale dell'archivio tumorale. Le biopsie tumorali da raccogliere ogni volta che sono sicure e fattibili saranno raccolte nella Parte A. I soggetti acconsentono alle biopsie tumorali obbligatorie (screening e trattamento) nella Parte B.
6. PS ECOG da 0 a 1.

7. I soggetti devono avere i seguenti valori di laboratorio allo screening:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L senza supporto del fattore di crescita per 7 giorni (14 giorni se il soggetto ha ricevuto peg-filgrastim).
   • Emoglobina (HGB ≥10 g/dL (≥ 8 g/dL per i soggetti DLBCL).
   • Conta piastrinica (PLT) ≥150 x 109/L (≥100 x 109/L senza trasfusione per 7 giorni per i soggetti DLBCL).
   • Concentrazione sierica di potassio entro il range normale o correggibile con integratori
   • Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/aspartato aminotransferasi (AST) e glutammato piruvico transaminasi sierica (SGPT)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN).
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN.
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare misurata (GFR) ≥ 50 mL/min/1,73 m2 utilizzando un marcatore di filtrazione esogeno come iohexol, inulina, 51Cr EDTA o 1125 iotalamato, o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault.
   • I soggetti devono avere albumina sierica > 3,5 g/dL.
   • PT (o INR) e APTT entro il range normale.
8. I soggetti devono accettare di non condividere i farmaci dello studio con un'altra persona

9. Donne in età fertile

   • Una donna in età fertile (FCBP) è una donna che: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ooforectomia bilaterale, o 3) non è stata naturalmente in postmenopausa (amenorrea a seguito di terapia del cancro o altra condizione medica non esclude il potenziale fertile) per almeno 12 mesi consecutivi e verificato da un esame del sangue FSH allo screening.
   • FCBP deve impegnarsi a una vera astinenza dai rapporti eterosessuali (che deve essere rivista mensilmente e documentata dalla fonte) o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace più un metodo di barriera. La vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili). Metodi contraccettivi altamente efficaci sono metodi contraccettivi combinati (contenenti estrogeni e progestinici) o contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, intravaginale, cerotto o impiantabile); legatura delle tube bilaterale; dispositivo intrauterino; sistema di rilascio ormonale intrauterino; o sterilizzazione del partner vasectomizzato (si noti che il partner vasectomizzato è un metodo di controllo delle nascite altamente efficace a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del partecipante allo studio FCBP e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico). I metodi di barriera sono lattice maschile o femminile o preservativo sintetico, diaframma, cappuccio cervicale o spugna con spermicida, contraccettivo di barriera con spermicida. Queste misure devono essere utilizzate dalla firma dell'ICF, durante tutto lo studio e fino a 44 giorni dopo l'ultima dose di CC-95775.
   • Avere due test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare CC-95775.
   • Test di gravidanza:
   • Un test di gravidanza su siero negativo (o subunità β della gonadotropina corionica umana (test di gravidanza β-hCG) allo screening verificato dallo sperimentatore.
   • Un test di gravidanza su siero o urina negativo (o subunità β della gonadotropina corionica umana (test di gravidanza β-hCG) il giorno 1 della somministrazione verificato dallo sperimentatore prima della somministrazione.
   • Accettare test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento in studio. Questo vale anche se il soggetto pratica una vera astinenza dal contatto eterosessuale.

10. I soggetti di sesso maschile devono praticare la vera astinenza (che deve essere rivista su base mensile) o accettare di utilizzare un preservativo (è richiesto un preservativo sintetico in lattice o non in lattice) durante il contatto sessuale con una donna incinta o un FCBP ed eviteranno di concepire dalla firma l'ICF, durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 104 giorni dopo l'interruzione di CC-95775, anche se ha subito con successo una vasectomia. La vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto [l'astinenza periodica della partner femminile (ad es.

    • I maschi devono accettare di non donare seme o sperma per almeno 104 giorni dopo l'interruzione di CC-95775.
    • A parte il soggetto, FCBP e i maschi in grado di generare un figlio non devono maneggiare i farmaci dello studio o toccare le capsule, a meno che non si indossino i guanti.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione (nella Parte A e nella Parte B):

1. Il soggetto ha ricevuto una terapia antitumorale (approvata o sperimentale) entro ≤ 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve, prima di iniziare CC-95775.

   • < 42 giorni per precedenti nitrosuree o mitomicina C

2. Le tossicità derivanti da precedenti terapie antitumorali sistemiche devono essersi risolte a ≤ Grado 1 NCI CTCAE prima dell'inizio del trattamento con CC-95775 (ad eccezione della neuropatia periferica di Grado 2 e dell'alopecia).
3. Il soggetto ha ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali ematologiche (HSCT) ≤ 3 mesi prima dell'inizio del trattamento con CC-95775. I soggetti con HSCT allogenico non saranno ammessi su questo protocollo.
4. Il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane o un intervento chirurgico minore ≤ 2 settimane prima dell'inizio di CC-95775 o che non si è ripreso dall'intervento chirurgico.
5. Il soggetto ha completato qualsiasi trattamento con radiazioni <4 settimane prima dell'inizio del CC-95775 (ad eccezione della radioterapia ossea palliativa per la quale è richiesto un periodo di 2 settimane).
6. Il soggetto ha una diarrea persistente dovuta a una sindrome da malassorbimento (come celiachia o malattia infiammatoria intestinale) ≥ Grado 2 NCI CTCAE, nonostante la gestione medica, o qualsiasi altro disturbo gastrointestinale significativo che potrebbe influenzare l'assorbimento di CC-95775.
7. Soggetti con ulcere sintomatiche o non controllate (gastrica o duodenale), in particolare quelli con una storia di e/o rischio di perforazione ed emorragie del tratto gastrointestinale.
8. Soggetti con diabete mellito sintomatico o non controllato.

9. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o instabili (eccetto in caso di tumori primitivi del SNC).

   • I soggetti recentemente trattati con radiochirurgia dell'intero cervello o radiochirurgia stereotassica per metastasi del SNC devono aver completato la terapia almeno 4 settimane prima dell'inizio del CC-95775 e avere una TC cerebrale o una risonanza magnetica di follow-up che dimostri metastasi stabili o in miglioramento 4 o più settimane dopo il completamento del radioterapia (quest'ultima da ottenere nell'ambito delle Valutazioni di Screening.
   • I soggetti devono essere asintomatici e senza steroidi o con una dose stabile di steroidi per almeno 4 settimane (<4 mg/giorno di desametasone o equivalente) o con una dose ridotta di steroidi.
10. Pancreatite sintomatica acuta o cronica nota.

11. Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

    • LVEF <45% come determinato dalla scansione di acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO).
    • Ramo sinistro completo del fascio o blocco bifascicolare.
    • Sindrome congenita del QT lungo.
    • Aritmie ventricolari persistenti o clinicamente significative o fibrillazione atriale.
    • QTcF ≥ 480 msec su Screening ECG (media di registrazioni triplicate).
    • Angina instabile o infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima dell'inizio del CC-95770.
    • Altre malattie cardiache clinicamente significative come insufficienza cardiaca congestizia che richiedono trattamento o ipertensione non controllata (pressione sanguigna ≥ 160/95 mm Hg).
12. Donne incinte o che allattano.
13. Infezione da HIV nota

14. Infezione da virus dell'epatite B o C attiva cronica nota (HBV, HCV).

    • Sono ammessi i soggetti sieropositivi per vaccinazione contro l'HBV.
    • Sono ammissibili i soggetti che non hanno un'infezione virale attiva e sono sotto adeguata profilassi contro la riattivazione dell'HBV.
    • I soggetti con HCC sono esenti dai criteri di cui sopra.
15. Trattamento in corso con dosaggio cronico e terapeutico di anticoagulanti (ad es. warfarin, eparina a basso peso molecolare, inibitori del fattore Xa, antagonisti della trombina). È consentita l'eparina a basso dosaggio ea basso peso molecolare per il mantenimento del catetere.
16. Storia di secondi tumori concomitanti che richiedono un trattamento sistemico attivo e in corso.
17. Soggetti con una storia di disturbo(i) cognitivo(i) clinicamente significativo(i) o disturbo(i) cognitivo(i) attivo(i).
18. Evidenza di anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia/sanguinamento > Grado 2 CTCAE o emottisi > 1 cucchiaino entro 4 settimane prima della prima dose
19. Il soggetto ha una condizione medica significativa (ad es. infezione attiva o incontrollata o malattia renale), anomalie di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbero al soggetto di partecipare (o comprometterebbero la compliance) allo studio o metterebbero il soggetto a rischio inaccettabile se lui/ doveva partecipare allo studio.
20. Il soggetto ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.

21. Soggetti con scarsa riserva di midollo osseo come valutato dallo sperimentatore come nelle seguenti condizioni:

    • Dopo aver ricevuto un'ampia radioterapia ossea
    • Aver sperimentato diversi episodi di aplasia del midollo osseo in trattamenti precedenti
    • Infiltrazione istologica confermata del cancro del midollo osseo (con esenzione di NHL)
    • Necessità di regolare supporto ematopoietico (trasfusioni di sangue, eritropoietina, G-CSF)
22. Soggetti con funzione polmonare gravemente compromessa e/o che richiedono somministrazione cronica di ossigeno