Estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do CC-95775 em indivíduos com tumores sólidos avançados e linfoma não Hodgkin recidivante/refratário

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem satisfazer os critérios abaixo para serem inscritos no escalonamento de dose (Parte A) e na expansão de dose (Parte B) deste estudo.

1. Homens e mulheres ≥ 18 anos, no momento da assinatura do TCLE.
2. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos específicos do estudo serem conduzidos.
3. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

4. Indivíduos com confirmação histológica ou citológica de:

   ST avançado ou irressecável, laBCC ou R/R NHL.

   • Indivíduos com tumores sólidos, incluindo aqueles que progrediram (ou não foram capazes de tolerar devido a comorbidades médicas ou toxicidade inaceitável) terapia anticancerígena padrão ou para os quais não existe outra terapia convencional aprovada.
   • Indivíduos com laBCC devem ter doença irressecável que deve ter progredido após o tratamento com um inibidor suavizado (SMOi) ou que são intolerantes ao SMOi on (ou não foram capazes de tolerar devido a comorbidades médicas ou toxicidade inaceitável).

   • Para LNH recidivante/refratário após pelo menos 2 linhas anteriores de terapia (p. indivíduos falharam em pelo menos uma linha de terapia padrão e receberam pelo menos uma linha anterior de terapia de resgate) OU falharam em pelo menos uma linha anterior de terapia padrão e não são elegíveis para transplante autólogo de células-tronco (ASCT) OU recusaram ASCT; linfoma transformado após quimioterapia para linfoma de grau inferior e pelo menos um regime de tratamento padrão para DLBCL.

     • Indivíduos com duas ou mais linhas de terapia sistêmica que foram tratados e tiveram falta de resposta ou responderam e recaíram após terapia de células T de receptor de antígeno quimérico (CAR-T), se tal terapia estiver disponível, OU não são elegíveis para CAR- Terapia T no momento da inscrição OU terapia CAR-T recusada.

   Os indivíduos devem ter pelo menos um local de doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 Lesões previamente irradiadas não são consideradas avaliáveis; para indivíduos com LNH R/R, doença mensurável bidimensionalmente em imagens transversais por TC ou RM, com pelo menos uma lesão >1,5 cm em seu maior diâmetro transversal, conforme definido pelos critérios do IWG. Para indivíduos com malignidades raras, que não se enquadram nas categorias acima e que podem se beneficiar de um tratamento com inibidor de BET, a doença avaliável pode ser considerada.

5. Os sujeitos consentem com a análise do material de arquivo do tumor. As biópsias de tumor a serem coletadas sempre que for seguro e viável serão coletadas na Parte A. Os indivíduos consentem com biópsias de tumor obrigatórias (triagem e tratamento) na Parte B.
6. ECOG PS de 0 a 1.

7. Os indivíduos devem ter os seguintes valores laboratoriais na Triagem:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sem suporte de fator de crescimento por 7 dias (14 dias se o indivíduo recebeu peg-filgrastim).
   • Hemoglobina (HGB ≥10 g/dL (≥ 8g/dL para indivíduos DLBCL).
   • Contagem de plaquetas (PLT) ≥150 x 109/L (≥100 x 109/L sem transfusão por 7 dias para indivíduos DLBCL).
   • Concentração sérica de potássio dentro da faixa normal ou corrigível com suplementos
   • Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT)/aspartato aminotransferase (AST) e glutamato pirúvico transaminase sérica (SGPT)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x Limite Superior do Normal (LSN).
   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou taxa de filtração glomerular medida (TFG) ≥ 50 mL/min/1,73 m2 usando um marcador de filtração exógena, como iohexol, inulina, 51Cr EDTA ou 1125 iotalamato, ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min usando a equação de Cockroft-Gault.
   • Os indivíduos devem ter albumina sérica > 3,5 g/dL.
   • PT (ou INR) e APTT dentro da faixa normal.
8. Os sujeitos devem concordar em não compartilhar os medicamentos do estudo com outra pessoa

9. Mulheres com potencial para engravidar

   • Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) é uma mulher que: 1) atingiu a menarca em algum momento, 2) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou 3) não foi naturalmente pós-menopausa (amenorreia após terapia de câncer ou outra condição médica não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 12 meses consecutivos e verificado por um teste de sangue FSH na triagem.
   • O FCBP deve se comprometer com a abstinência verdadeira de relações sexuais heterossexuais (que deve ser revisada mensalmente e documentada na fonte) ou usar um método contraceptivo altamente eficaz mais um método de barreira. A verdadeira abstinência é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis). Métodos anticoncepcionais altamente eficazes são combinados (contendo estrogênio e progestagênio) ou contraceptivos hormonais apenas com progestogênio associados à inibição da ovulação (oral, injetável, intravaginal, adesivo ou implantável); laqueadura tubária bilateral; dispositivo intrauterino; sistema liberador de hormônios intrauterino; ou esterilização do parceiro vasectomizado (observe que o parceiro vasectomizado é um método de controle de natalidade altamente eficaz, desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do participante do estudo FCBP e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico). Os métodos de barreira são preservativos masculinos ou femininos de látex ou sintético, diafragma, capuz cervical ou esponja com espermicida, contraceptivo de barreira com espermicida. Essas medidas devem ser utilizadas desde a assinatura do TCLE, ao longo do estudo, e por até 44 dias após a última dose do CC-95775.
   • Ter dois testes de gravidez negativos conforme verificado pelo investigador antes de iniciar o CC-95775.
   • Teste de gravidez:
   • Um teste de gravidez sérico negativo (ou subunidade β da gonadotrofina coriônica humana (teste de gravidez β-hCG) na Triagem verificada pelo Investigador.
   • Um teste de gravidez de soro ou urina negativo (ou subunidade β da gonadotrofina coriônica humana (teste de gravidez β-hCG) no Dia 1 da dosagem verificada pelo Investigador antes da dosagem.
   • Concordar com o teste de gravidez contínuo durante o curso do estudo e após o término do tratamento do estudo. Isso se aplica mesmo que o sujeito pratique verdadeira abstinência de contato heterossexual.

10. Indivíduos do sexo masculino devem praticar abstinência verdadeira (que deve ser revisada mensalmente) ou concordar em usar preservativo (é necessário um preservativo sintético de látex ou não látex) durante o contato sexual com uma mulher grávida ou um FCBP e evitará engravidar ao assinar o ICF, durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 104 dias após a descontinuação do CC-95775, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida. A verdadeira abstinência é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito [a abstinência periódica da parceira (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulação) e a abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis].

    • Os homens devem concordar em não doar sêmen ou esperma por pelo menos 104 dias após a descontinuação do CC-95775.
    • Além do sujeito, FCBP e homens capazes de gerar uma criança não devem manusear os medicamentos do estudo ou tocar nas cápsulas, a menos que sejam usadas luvas.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição (na Parte A e na Parte B):

1. O sujeito recebeu terapia anticancerígena (aprovada ou em investigação) dentro de ≤ 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes de iniciar o CC-95775.

   • < 42 dias para nitrosureias ou mitomicina C anteriores

2. Toxicidades resultantes de terapias de câncer sistêmico anteriores devem ter resolvido para ≤ NCI CTCAE Grau 1 antes de iniciar o tratamento com CC-95775 (com exceção de neuropatia periférica e alopecia de Grau 2).
3. O sujeito recebeu transplante autólogo de células-tronco hematológicas (HSCT) ≤ 3 meses antes de iniciar o tratamento CC-95775. Indivíduos com HSCT alogênico não serão permitidos neste protocolo.
4. O indivíduo foi submetido a cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas ou cirurgia de pequeno porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o CC-95775 ou que não se recuperou da cirurgia.
5. O sujeito concluiu qualquer tratamento de radiação < 4 semanas antes de iniciar o CC-95775 (com exceção da radioterapia óssea paliativa para a qual é necessário um período de 2 semanas).
6. O indivíduo tem diarreia persistente devido a uma síndrome de má absorção (como espru celíaco ou doença inflamatória intestinal) ≥ NCI CTCAE Grau 2, apesar do tratamento médico ou qualquer outro distúrbio GI significativo que possa afetar a absorção de CC-95775.
7. Indivíduos com úlceras sintomáticas ou não controladas (gástricas ou duodenais), particularmente aquelas com história e/ou risco de perfuração e hemorragias do trato GI.
8. Indivíduos com diabetes mellitus sintomático ou não controlado.

9. Metástases sintomáticas, não tratadas ou instáveis ​​do sistema nervoso central (SNC), (exceto no caso de tumores primários do SNC).

   • Indivíduos tratados recentemente com radiação cerebral total ou radiocirurgia estereotáxica para metástases do SNC devem ter concluído a terapia pelo menos 4 semanas antes de iniciar o CC-95775 e ter uma TC ou RM cerebral de acompanhamento demonstrando metástases estáveis ​​ou melhorando 4 ou mais semanas após a conclusão do tratamento radioterapia (a última a ser obtida como parte das Avaliações de Triagem.
   • Os indivíduos devem estar assintomáticos e sem esteróides ou em dose estável de esteróides por pelo menos 4 semanas (<4 mg/dia dexametasona ou equivalente) ou em dose gradual de esteróides.
10. Pancreatite aguda ou crônica sintomática conhecida.

11. Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • FEVE < 45% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
    • Bloqueio completo do ramo esquerdo ou bloqueio bifascicular.
    • Síndrome do QT longo congênito.
    • Arritmias ventriculares ou fibrilação atrial persistentes ou clinicamente significativas.
    • QTcF ≥ 480 ms no ECG de triagem (média de registros triplicados).
    • Angina instável ou infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes de iniciar o CC-95770.
    • Outras doenças cardíacas clinicamente significativas, como insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento ou hipertensão não controlada (pressão arterial ≥ 160/95 mm Hg).
12. Mulheres grávidas ou amamentando.
13. Infecção por HIV conhecida

14. Infecção ativa crônica conhecida pelo vírus da hepatite B ou C (HBV, HCV).

    • Indivíduos que são soropositivos devido à vacinação HBV são elegíveis.
    • Indivíduos que não têm infecção viral ativa e estão sob profilaxia adequada contra a reativação do HBV são elegíveis.
    • Indivíduos com CHC estão isentos dos critérios acima.
15. Tratamento contínuo com dosagem terapêutica crônica de anticoagulantes (por exemplo, varfarina, heparina de baixo peso molecular, inibidores do fator Xa, antagonistas da trombina). Heparina de baixa dose e baixo peso molecular para manutenção do cateter é permitida.
16. História de segundo câncer concomitante que requer tratamento sistêmico ativo e contínuo.
17. Indivíduos com histórico de transtorno(s) cognitivo(s) clinicamente significativo(s) ou transtorno(s) cognitivo(s) ativo(s).
18. Evidência de história de diátese hemorrágica. Qualquer evento de hemorragia/sangramento > CTCAE Grau 2 ou hemoptise > 1 colher de chá dentro de 4 semanas antes da primeira dose
19. O sujeito tem qualquer condição médica significativa (por exemplo, infecção ativa ou descontrolada ou doença renal), anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar (ou comprometa a adesão) no estudo ou coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ ela fosse participar do estudo.
20. O sujeito tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.

21. Indivíduos com baixa reserva de medula óssea, conforme avaliado pelo investigador, como nas seguintes condições:

    • Tendo recebido extensa radioterapia óssea
    • Tendo experimentado vários episódios de aplasia da medula óssea em tratamentos anteriores
    • Infiltração histológica confirmada de câncer de medula óssea (com isenção de LNH)
    • Requer suporte hematopoiético regular (transfusão de sangue, eritropoetina, G-CSF)
22. Indivíduos com função pulmonar gravemente comprometida e/ou que requerem administração crônica de oxigênio