Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики CC-95775 у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями и рецидивирующей/рефрактерной неходжкинской лимфомой

Критерии включения:

Субъекты должны соответствовать приведенным ниже критериям, чтобы быть зачисленными в программу повышения дозы (Часть A) и в программу расширения дозы (Часть B) этого исследования.

1. Мужчины и женщины ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
2. Субъект должен понять и добровольно подписать МКФ до проведения каких-либо оценок/процедур, связанных с исследованием.
3. Субъект желает и может соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.

4. Субъекты с гистологическим или цитологическим подтверждением:

   Прогрессирующая или нерезектабельная ST, laBCC или R/R НХЛ.

   • Субъекты с солидными опухолями, в том числе те, у которых наблюдается прогрессирование (или они не могут переносить из-за сопутствующих заболеваний или неприемлемой токсичности) стандартную противораковую терапию или для которых не существует другой одобренной традиционной терапии.
   • Субъекты с laBCC должны иметь неоперабельное заболевание, которое должно прогрессировать после лечения сглаженным ингибитором (SMOi) или которые не переносят SMOi on (или не могут переносить из-за сопутствующих заболеваний или неприемлемой токсичности).

   • При рецидивирующей/рефрактерной НХЛ после как минимум 2 предшествующих линий терапии (например, субъекты потерпели неудачу по крайней мере в одной линии стандартной терапии и получили по крайней мере одну предыдущую линию терапии спасения) ИЛИ имели неудачу по крайней мере в одной предыдущей линии стандартной терапии и не имеют права на аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК) ИЛИ отказались от АТСК; трансформированная лимфома после химиотерапии лимфомы более низкой степени злокачественности и, по крайней мере, одной стандартной схемы лечения ДВККЛ.

     • Субъекты с двумя или более линиями системной терапии, которые получали лечение и не имеют ответа, или ответили и у них возник рецидив после терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR-T), если такая терапия доступна, ИЛИ не подходят для CAR- Терапия Т на момент включения ИЛИ отказ от терапии CAR-T.

   Субъекты должны иметь по крайней мере один участок поддающегося измерению заболевания в соответствии с RECIST 1.1 Ранее облученные поражения не считаются подлежащими оценке; для субъектов с Р/Р НХЛ, двумерно измеримым заболеванием при визуализации поперечного сечения с помощью КТ или МРТ, по крайней мере, с одним поражением> 1,5 см в его наибольшем поперечном диаметре, как определено критериями IWG. Для субъектов с редкими злокачественными новообразованиями, не подпадающих под вышеуказанные категории и которым могло бы помочь лечение ингибитором BET, можно рассматривать заболевание, поддающееся оценке.

5. Субъекты дают согласие на анализ материала архива опухоли. Биопсия опухоли, которая должна быть собрана всякий раз, когда это безопасно и возможно, будет собрана в Части A. Субъекты соглашаются на обязательную биопсию опухоли (скрининг и лечение) в Части B.
6. ECOG PS от 0 до 1.

7. Субъекты должны иметь следующие лабораторные показатели при скрининге:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л без поддержки фактором роста в течение 7 дней (14 дней, если субъект получал пег-филграстим).
   • Гемоглобин (HGB ≥10 г/дл (≥ 8 г/дл для субъектов с DLBCL).
   • Количество тромбоцитов (PLT) ≥150 x 109/л (≥100 x 109/л без переливания крови в течение 7 дней для субъектов с ДВККЛ).
   • Концентрация калия в сыворотке в пределах нормы или корректируется добавками
   • Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)/аспартатаминотрансфераза (AST) и сывороточная глутаматпировиноградная трансаминаза (SGPT)/аланинаминотрансфераза (ALT) ≤ 3,0 x Верхняя граница нормы (ULN).
   • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН.
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или измеренная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 50 мл/мин/1,73 m2 с использованием экзогенных маркеров фильтрации, таких как иогексол, инулин, 51Cr ЭДТА или 1125 иоталамат, или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
   • Субъекты должны иметь сывороточный альбумин > 3,5 г/дл.
   • ПВ (или МНО) и АЧТВ в пределах нормы.
8. Субъекты должны согласиться не делиться исследуемыми препаратами с другим лицом.

9. Женщины детородного возраста

   • Женщина детородного возраста (FCBP) — это женщина, которая: 1) достигла менархе в какой-то момент, 2) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии, или 3) не находилась в естественной постменопаузе (аменорея после лечения рака или другого заболевания). не исключает способность к деторождению) в течение как минимум 12 месяцев подряд и подтверждается анализом крови на ФСГ при скрининге.
   • FCBP должен либо взять на себя обязательство по настоящему воздерживаться от гетеросексуальных контактов (что должно пересматриваться ежемесячно и подтверждаться документально), либо использовать один высокоэффективный метод контрацепции плюс один барьерный метод. Истинное воздержание допустимо, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции). К высокоэффективным методам контрацепции относятся комбинированные (содержащие эстрогены и прогестагены) или только прогестагенные гормональные контрацептивы, связанные с торможением овуляции (пероральные, инъекционные, интравагинальные, пластыри или импланты); двусторонняя перевязка маточных труб; внутриматочная спираль; внутриматочная гормон-рилизинг-система; или вазэктомия партнера (обратите внимание, что вазэктомия партнера является высокоэффективным методом контроля над рождаемостью при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером участника исследования FCBP и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства). Барьерными методами являются мужской или женский латексный или синтетический презерватив, диафрагма, цервикальный колпачок или губка со спермицидом, барьерный контрацептив со спермицидом. Эти меры следует использовать с момента подписания МКФ, на протяжении всего исследования и в течение 44 дней после последней дозы CC-95775.
   • Иметь два отрицательных теста на беременность, проверенных следователем, до запуска CC-95775.
   • Тестирование на беременность:
   • Отрицательный сывороточный тест на беременность (или β-субъединица хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ тест на беременность) при скрининге, подтвержденный исследователем.
   • Отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (или на β-субъединицу хорионического гонадотропина человека (тест на беременность β-ХГЧ) в 1-й день введения дозы, подтвержденный исследователем перед введением дозы.
   • Дайте согласие на продолжение тестирования на беременность в ходе исследования и после окончания исследуемого лечения. Это применимо, даже если субъект практикует истинное воздержание от гетеросексуальных контактов.

10. Субъекты мужского пола должны практиковать истинное воздержание (которое должно пересматриваться ежемесячно) или дать согласие на использование презерватива (требуется латексный или нелатексный синтетический презерватив) во время полового контакта с беременной женщиной или FCBP и избегать зачатия от подписания. ICF, во время участия в исследовании, во время перерывов в приеме и в течение не менее 104 дней после прекращения приема CC-95775, даже если он перенес успешную вазэктомию. Истинное воздержание допустимо, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта [периодическое воздержание женщины-партнера (например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции].

    • Мужчины должны согласиться не сдавать сперму или сперму в течение как минимум 104 дней после прекращения приема CC-95775.
    • За исключением субъекта, FCBP и мужчины, способные стать отцом, не должны касаться исследуемых препаратов или капсул, если только не надеты перчатки.

Критерий исключения:

Наличие любого из следующих условий исключает регистрацию субъекта (в Части A и Части B):

1. Субъект получил противораковую терапию (утвержденную или исследуемую) в течение ≤ 4 недель или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче, до начала CC-95775.

   • < 42 дней для предшествующих препаратов нитромочевины или митомицина С

2. Перед началом лечения CC-95775 токсичность, возникшая в результате предшествующей системной терапии рака, должна снизиться до ≤ NCI CTCAE Grade 1 (за исключением периферической невропатии и алопеции 2 степени).
3. Субъекту была проведена трансплантация аутологичных гематологических стволовых клеток (ТГСК) ≤ 3 месяцев до начала лечения CC-95775. Субъекты с аллогенной ТГСК не будут допущены к участию в этом протоколе.
4. Субъект перенес серьезную операцию ≤ 4 недель или небольшую операцию ≤ 2 недель до запуска CC-95775 или не оправился после операции.
5. Субъект завершил любое лучевое лечение менее чем за 4 недели до начала CC-95775 (за исключением паллиативной лучевой терапии костей, для которой требуется 2-недельный период).
6. У субъекта постоянная диарея из-за синдрома мальабсорбции (например, глютеновой спру или воспалительного заболевания кишечника) ≥ NCI CTCAE Grade 2, несмотря на медикаментозное лечение, или любое другое серьезное желудочно-кишечное расстройство, которое может повлиять на абсорбцию CC-95775.
7. Субъекты с симптоматическими или неконтролируемыми язвами (желудочной или двенадцатиперстной кишки), особенно те, у кого в анамнезе и/или есть риск перфорации и кровотечения из желудочно-кишечного тракта.
8. Субъекты с симптоматическим или неконтролируемым сахарным диабетом.

9. Симптоматические, нелеченые или нестабильные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) (за исключением случаев первичных опухолей ЦНС).

   • Субъекты, недавно получавшие облучение всего головного мозга или стереотаксическую радиохирургию по поводу метастазов в ЦНС, должны завершить терапию по крайней мере за 4 недели до начала CC-95775 и пройти последующую КТ или МРТ головного мозга, демонстрирующую либо стабильные, либо улучшающиеся метастазы через 4 или более недель после завершения. лучевая терапия (последняя должна быть получена в рамках скрининговых оценок.
   • Субъекты должны быть бессимптомными и не принимать стероиды или получать стабильную дозу стероидов в течение не менее 4 недель (<4 мг/день дексаметазона или эквивалента) или снижать дозу стероидов.
10. Известный симптоматический острый или хронический панкреатит.

11. Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

    • ФВ ЛЖ < 45%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ECHO).
    • Полная блокада левой ножки пучка Гиса или бифасцикулярная блокада.
    • Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
    • Стойкие или клинически значимые желудочковые аритмии или мерцательная аритмия.
    • QTcF ≥ 480 мс на скрининговой ЭКГ (среднее значение трехкратной записи).
    • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до начала лечения CC-95770.
    • Другие клинически значимые заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность, требующая лечения, или неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление ≥ 160/95 мм рт. ст.).
12. Беременные или кормящие самки.
13. Известная ВИЧ-инфекция

14. Известная хроническая активная инфекция вируса гепатита В или С (HBV, HCV).

    • Субъекты, которые являются серопозитивными из-за вакцинации против HBV, имеют право.
    • Субъекты, у которых нет активной вирусной инфекции и которые проходят адекватную профилактику против реактивации ВГВ, имеют право на участие.
    • Субъекты с HCC освобождаются от вышеуказанных критериев.
15. Постоянное лечение терапевтическими дозами антикоагулянтов (например, варфарин, низкомолекулярный гепарин, ингибиторы фактора Ха, антагонисты тромбина). Разрешены низкие дозы низкомолекулярного гепарина для обслуживания катетера.
16. История параллельных вторых раков, требующих активного, постоянного системного лечения.
17. Субъекты с историей клинически значимого когнитивного расстройства (расстройств) или активного когнитивного расстройства (расстройств).
18. Наличие геморрагического диатеза в анамнезе. Любое кровотечение/кровотечение > CTCAE Grade 2 или кровохарканье > 1 чайной ложки в течение 4 недель до первой дозы
19. Субъект имеет какое-либо серьезное заболевание (например, активную или неконтролируемую инфекцию или почечную болезнь), лабораторную аномалию или психическое заболевание, которые не позволяют субъекту участвовать (или ставят под угрозу соблюдение режима) в исследовании или подвергают субъекта неприемлемому риску, если он/ она должна была участвовать в исследовании.
20. У субъекта есть какое-либо состояние, которое мешает способности интерпретировать данные исследования.

21. Субъекты с плохим резервом костного мозга по оценке исследователя, например, в следующих состояниях:

    • Получив обширную лучевую терапию костей
    • Имея несколько эпизодов аплазии костного мозга при предыдущем лечении
    • Подтвержденная гистологически инфильтрация рака костного мозга (за исключением НХЛ)
    • Требуется регулярная гемопоэтическая поддержка (переливание крови, эритропоэтин, Г-КСФ)
22. Субъекты с серьезно нарушенной функцией легких и/или нуждающиеся в длительном применении кислорода