Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę CC-95775 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i nawracającym/opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy muszą spełniać poniższe kryteria, aby zostać włączeni do zwiększania dawki (Część A) i zwiększania dawki (Część B) tego badania.

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat, w momencie podpisania ICF.
2. Uczestnik musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać ICF przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
3. Uczestnik chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.

4. Osoby z histologicznym lub cytologicznym potwierdzeniem:

   Zaawansowany lub nieoperacyjny ST, laBCC lub R/R NHL.

   • Pacjenci z guzami litymi, w tym ci, u których wystąpiła progresja (lub nie byli w stanie tolerować z powodu chorób współistniejących lub niedopuszczalnej toksyczności) standardowej terapii przeciwnowotworowej lub dla których nie istnieje żadna inna zatwierdzona konwencjonalna terapia.
   • Pacjenci z laBCC muszą mieć nieresekcyjną chorobę, która musiała postępować po leczeniu inhibitorem wygładzonym (SMOi) lub którzy nie tolerują SMOi (lub nie byli w stanie tolerować z powodu chorób współistniejących lub niedopuszczalnej toksyczności).

   • W nawrotowym/opornym na leczenie NHL po co najmniej 2 wcześniejszych liniach leczenia (np. pacjenci ponieśli niepowodzenie co najmniej jednej linii standardowej terapii i otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą linię terapii ratunkowej) LUB nie powiodło się co najmniej jedna wcześniejsza linia standardowej terapii i nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT) LUB odmówili ASCT; chłoniaka transformowanego po chemioterapii chłoniaka o niższym stopniu złośliwości i co najmniej jednym standardowym schemacie leczenia DLBCL.

     • Pacjenci z dwiema lub więcej liniami terapii systemowej, którzy byli leczeni i nie uzyskali odpowiedzi lub zareagowali i nawrócili po leczeniu chimerycznymi receptorami antygenowymi limfocytami T (CAR-T), jeśli taka terapia jest dostępna, LUB nie kwalifikują się do CAR- Terapia T w momencie włączenia, LUB odrzucenie terapii CAR-T.

   Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno miejsce mierzalnej choroby zgodnie z RECIST 1.1 Wcześniej napromieniane zmiany nie są uważane za podlegające ocenie; dla pacjentów z R/R NHL, chorobą mierzalną dwuwymiarowo w obrazowaniu przekrojowym za pomocą CT lub MRI, z co najmniej jedną zmianą >1,5 cm w największym przekroju poprzecznym, zgodnie z kryteriami IWG. W przypadku osób z rzadkimi nowotworami złośliwymi, które nie należą do powyższych kategorii i które mogą odnieść korzyść z leczenia inhibitorem BET, można rozważyć możliwość oceny choroby.

5. Pacjenci wyrażają zgodę na analizę materiału archiwalnego guza. Biopsje guza, które mają być pobierane zawsze, gdy jest to bezpieczne i wykonalne, zostaną zebrane w części A. Pacjenci wyrażają zgodę na obowiązkowe biopsje guza (badanie przesiewowe i leczenie) w części B.
6. ECOG PS od 0 do 1.

7. Uczestnicy muszą mieć następujące wartości laboratoryjne podczas badania przesiewowego:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l bez wspomagania czynnikiem wzrostu przez 7 dni (14 dni, jeśli pacjent otrzymał peg-filgrastym).
   • Hemoglobina (HGB ≥10 g/dl (≥ 8g/dl dla pacjentów z DLBCL).
   • Liczba płytek krwi (PLT) ≥150 x 109/l (≥100 x 109/l bez transfuzji przez 7 dni u pacjentów z DLBCL).
   • Stężenie potasu w surowicy w granicach normy lub możliwe do skorygowania za pomocą suplementów
   • Aktywność transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT)/aminotransferazy asparaginianowej (AST) i transaminazy glutaminianowo-pirogronowej (SGPT)/aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN).
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN.
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub zmierzony wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 przy użyciu egzogennego markera filtracji, takiego jak joheksol, inulina, 51Cr EDTA lub jotalaminian 1125, lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min przy użyciu równania Cockrofta-Gaulta.
   • Pacjenci muszą mieć albuminę w surowicy > 3,5 g/dl.
   • PT (lub INR) i APTT w normie.
8. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę, aby nie dzielić się badanymi lekami z inną osobą

9. Kobiety w wieku rozrodczym

   • Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) to kobieta, która: 1) wystąpiła w pewnym momencie miesiączka, 2) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników, lub 3) nie przeszła naturalnie okresu pomenopauzalnego (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym lub innym schorzeniu) nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy i potwierdzone badaniem krwi FSH podczas badania przesiewowego.
   • FCBP musi albo zobowiązać się do prawdziwej abstynencji od stosunków heteroseksualnych (co musi być sprawdzane co miesiąc i udokumentowane źródłowo), albo do stosowania jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji plus jednej metody mechanicznej. Prawdziwa abstynencja jest dopuszczalna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia osoby badanej. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji). Wysoce skuteczne metody antykoncepcji to złożone (zawierające estrogen i progestagen) lub antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji (doustna, iniekcyjna, dopochwowa, plastra lub wszczepiana); obustronne podwiązanie jajowodów; urządzenie wewnątrzmaciczne; wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony; lub sterylizacja partnera po wazektomii (pamiętaj, że partner po wazektomii jest wysoce skuteczną metodą kontroli urodzeń, pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym uczestnika badania FCBP i że partner po wazektomii otrzymał medyczną ocenę powodzenia operacji). Metody barierowe to męskie lub żeńskie prezerwatywy lateksowe lub syntetyczne, diafragma, kapturek naszyjkowy lub gąbka ze środkiem plemnikobójczym, antykoncepcja barierowa ze środkiem plemnikobójczym. Środki te należy stosować od podpisania ICF, przez cały czas trwania badania i do 44 dni po przyjęciu ostatniej dawki CC-95775.
   • Mieć dwa negatywne testy ciążowe potwierdzone przez badacza przed rozpoczęciem CC-95775.
   • Testy ciążowe:
   • Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (lub podjednostki β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (test ciążowy β-hCG) podczas badania przesiewowego zweryfikowany przez Badacza.
   • Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (lub podjednostki β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (test ciążowy β-hCG) w 1. dniu dawkowania, zweryfikowany przez Badacza przed podaniem dawki.
   • Zgodzić się na ciągłe wykonywanie testów ciążowych w trakcie badania i po zakończeniu leczenia w ramach badania. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy podmiot praktykuje prawdziwą abstynencję od kontaktów heteroseksualnych.

10. Mężczyźni muszą praktykować prawdziwą abstynencję (co należy sprawdzać co miesiąc) lub zgodzić się na użycie prezerwatywy (wymagana jest lateksowa lub nielateksowa prezerwatywa syntetyczna) podczas kontaktu seksualnego z ciężarną kobietą lub FCBP i będą unikać poczęcia od podpisania ICF, biorąc udział w badaniu, podczas przerw w podawaniu i przez co najmniej 104 dni po odstawieniu CC-95775, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię. Prawdziwa abstynencja jest dopuszczalna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki [okresowa abstynencja partnerki (np. kalendarz, owulacja, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji].

    • Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia lub nasienia przez co najmniej 104 dni po odstawieniu CC-95775.
    • Poza badanym, FCBP i mężczyźni, którzy są w stanie spłodzić dziecko, nie powinni dotykać badanych leków ani kapsułek, chyba że mają na sobie rękawiczki.

Kryteria wyłączenia:

Obecność któregokolwiek z poniższych elementów wykluczy przedmiot z rejestracji (w części A i części B):

1. Podmiot otrzymał terapię przeciwnowotworową (zatwierdzoną lub badaną) w ciągu ≤ 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem CC-95775.

   • < 42 dni po wcześniejszym podaniu nitrozomocznika lub mitomycyny C

2. Przed rozpoczęciem leczenia CC-95775 toksyczność wynikająca z wcześniejszych ogólnoustrojowych terapii przeciwnowotworowych musi ustąpić do stopnia ≤ 1. stopnia wg NCI CTCAE (z wyjątkiem neuropatii obwodowej i łysienia stopnia 2.).
3. Pacjent otrzymał autologiczny przeszczep hematologicznych komórek macierzystych (HSCT) ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia CC-95775. Pacjenci z allogenicznym HSCT nie zostaną dopuszczeni do tego protokołu.
4. Podmiot przeszedł poważną operację ≤ 4 tygodnie lub mniejszą operację ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem CC-95775 lub nie wyzdrowiał po operacji.
5. Podmiot ukończył jakąkolwiek radioterapię < 4 tygodnie przed rozpoczęciem CC-95775 (z wyjątkiem paliatywnej radioterapii kości, dla której wymagany jest okres 2 tygodni).
6. Pacjent ma uporczywą biegunkę z powodu zespołu złego wchłaniania (takiego jak sprue trzewna lub nieswoiste zapalenie jelit) ≥ stopień 2 według NCI CTCAE, pomimo leczenia lub jakiekolwiek inne istotne zaburzenie przewodu pokarmowego, które może wpływać na wchłanianie CC-95775.
7. Pacjenci z objawowymi lub niekontrolowanymi wrzodami (żołądka lub dwunastnicy), szczególnie ci, u których występowały w wywiadzie i/lub występowało ryzyko perforacji i krwotoków z przewodu pokarmowego.
8. Pacjenci z objawową lub niekontrolowaną cukrzycą.

9. Objawowe, nieleczone lub niestabilne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (z wyjątkiem pierwotnych guzów OUN).

   • Pacjenci niedawno leczeni promieniowaniem całego mózgu lub radiochirurgią stereotaktyczną z powodu przerzutów do OUN muszą ukończyć terapię co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem CC-95775 i mieć kontrolną tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny mózgu wykazującą stabilizację lub poprawę przerzutów 4 lub więcej tygodni po zakończeniu radioterapię (tę ostatnią należy uzyskać w ramach Oceny Skriningowych.
   • Pacjenci muszą być bezobjawowi i nie przyjmować steroidów lub stałej dawki steroidów przez co najmniej 4 tygodnie (<4 mg/dobę deksametazonu lub równoważnego) lub zmniejszać dawkę steroidów.
10. Znane objawowe ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki.

11. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

    • LVEF < 45%, jak określono za pomocą skanu akwizycji z bramką wielokrotną (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
    • Kompletna lewa gałąź pęczka Hisa lub blok dwuwiązkowy.
    • Wrodzony zespół długiego QT.
    • Utrzymujące się lub klinicznie znaczące komorowe zaburzenia rytmu lub migotanie przedsionków.
    • QTcF ≥ 480 ms w przesiewowym EKG (średnia z trzech zapisów).
    • Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem CC-95770.
    • Inne istotne klinicznie choroby serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie krwi ≥ 160/95 mm Hg).
12. Kobiety w ciąży lub karmiące.
13. Znane zakażenie wirusem HIV

14. Znane przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (HBV, HCV).

    • Pacjenci, którzy są seropozytywni w wyniku szczepienia przeciwko HBV, kwalifikują się.
    • Kwalifikują się pacjenci, którzy nie mają czynnej infekcji wirusowej i są objęci odpowiednią profilaktyką przeciwko reaktywacji HBV.
    • Pacjenci z HCC są zwolnieni z powyższych kryteriów.
15. Trwające leczenie przewlekłym, terapeutycznym dawkowaniem leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryna, heparyna drobnocząsteczkowa, inhibitory czynnika Xa, antagoniści trombiny). Dozwolona jest niska dawka heparyny drobnocząsteczkowej do konserwacji cewnika.
16. Historia współistniejących drugich raków wymagających aktywnego, ciągłego leczenia systemowego.
17. Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami poznawczymi lub aktywnymi zaburzeniami poznawczymi w wywiadzie.
18. Dowody historii skazy krwotocznej. Jakikolwiek krwotok/krwawienie > stopień 2 wg CTCAE lub krwioplucie > 1 łyżeczka w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki
19. Uczestnik ma jakiekolwiek istotne schorzenie (np. czynną lub niekontrolowaną infekcję lub chorobę nerek), nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub chorobę psychiczną, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział (lub zagroziłby przestrzeganiu zaleceń) w badaniu lub naraziłyby uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, gdyby on/ona miała wziąć udział w badaniu.
20. Tester cierpi na jakikolwiek stan, który utrudnia interpretację danych z badania.

21. Pacjenci ze słabą rezerwą szpiku kostnego w ocenie badacza, na przykład w następujących stanach:

    • Po intensywnej radioterapii kości
    • Po kilku epizodach aplazji szpiku kostnego podczas poprzednich zabiegów
    • Potwierdzony histologicznie naciek raka szpiku kostnego (z wyłączeniem NHL)
    • Wymagające regularnego wspomagania układu krwiotwórczego (transfuzje krwi, erytropoetyna, G-CSF)
22. Pacjenci z poważnie upośledzoną czynnością płuc i/lub wymagający przewlekłego podawania tlenu