Studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til CC-95775 hos personer med avanserte solide svulster og residiverende/refraktært non-Hodgkin lymfom

Inklusjonskriterier:

Forsøkspersoner må tilfredsstille kriteriene nedenfor for å bli registrert i doseøkning (del A) og i doseutvidelse (del B) av denne studien.

1. Menn og kvinner ≥ 18 år, på tidspunktet for signering av ICF.
2. Forsøkspersonen må forstå og frivillig signere en ICF før eventuelle studiespesifikke vurderinger/prosedyrer utføres.
3. Emnet er villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.

4. Personer med histologisk eller cytologisk bekreftelse av enten:

   Avansert eller ikke-opererbar ST, laBCC eller R/R NHL.

   • Personer med solide svulster, inkludert de som har progrediert med (eller ikke har vært i stand til å tolerere på grunn av medisinske komorbiditeter eller uakseptabel toksisitet) standard kreftbehandling eller for hvem det ikke finnes noen annen godkjent konvensjonell terapi.
   • Pasienter med laBCC må ha uopererbar sykdom som må ha progrediert etter behandling med en smoothened inhibitor (SMOi) eller som er intolerante overfor SMOi på (eller ikke har vært i stand til å tolerere på grunn av medisinske komorbiditeter eller uakseptabel toksisitet).

   • For tilbakefall/refraktær NHL etter minst 2 tidligere behandlingslinjer (f. forsøkspersoner har sviktet minst én linje med standardbehandling og har mottatt minst én tidligere linje med bergingsterapi) ELLER har sviktet minst én tidligere linje med standardbehandling og er ikke kvalifisert for autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) ELLER har avslått ASCT; transformert lymfom etter kjemoterapi for lavere grad av lymfom og minst ett standard behandlingsregime for DLBCL.

     • Pasienter med to eller flere linjer med systemisk terapi som har blitt behandlet med og har manglende respons eller har respondert og fått tilbakefall etter chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) terapi, hvis slik terapi er tilgjengelig, ELLER er ikke kvalifisert for CAR- T-terapi ved påmelding, ELLER avslo CAR-T-terapi.

   Pasienter må ha minst ett sted for målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 Tidligere bestrålte lesjoner anses ikke som evaluerbare; for personer med R/R NHL, todimensjonalt målbar sykdom på tverrsnittsavbildning ved CT eller MR, med minst én lesjon >1,5 cm i sin største tverrdiameter, som definert av IWG-kriteriene. For personer med sjeldne maligniteter, som ikke faller inn under de ovennevnte kategoriene og som kan ha nytte av en behandling med BET-hemmer, kan evaluerbar sykdom vurderes.

5. Forsøkspersonene samtykker til analyse av tumorarkivmateriale. Tumorbiopsier som skal samles inn når det er trygt og mulig, vil bli samlet inn i del A. Forsøkspersonene samtykker til obligatoriske tumorbiopsier (screening og ved behandling) i del B.
6. ECOG PS på 0 til 1.

7. Forsøkspersonene må ha følgende laboratorieverdier ved screening:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L uten vekstfaktorstøtte i 7 dager (14 dager hvis forsøkspersonen fikk peg-filgrastim).
   • Hemoglobin (HGB ≥10 g/dL (≥ 8g/dL for DLBCL-personer).
   • Blodplateantall (PLT) ≥150 x 109/L (≥100 x 109/L uten transfusjon i 7 dager for DLBCL-personer).
   • Serumkaliumkonsentrasjon innenfor normalområdet, eller kan korrigeres med kosttilskudd
   • Serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase (SGOT)/aspartataminotransferase (AST) og serumglutamat pyrodruesyretransaminase (SGPT)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x øvre normalgrense (ULN).
   • Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller målt glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 50 mL/min/1,73 m2 ved bruk av en eksogen filtreringsmarkør som iohexol, inulin, 51Cr EDTA eller 1125 iothalamat, eller kreatininclearance på ≥ 50 mL/min ved bruk av Cockroft-Gault-ligningen.
   • Forsøkspersonene må ha serumalbumin > 3,5 g/dL.
   • PT (eller INR) og APTT innenfor normalområdet.
8. Forsøkspersonene må samtykke i å ikke dele studiemedikamenter med en annen person

9. Kvinner i fertil alder

   • En kvinne i fertil alder (FCBP) er en kvinne som: 1) har oppnådd menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller 3) ikke har vært naturlig postmenopausal (amenoré etter kreftbehandling eller annen medisinsk tilstand) utelukker ikke fertilitet) i minst 12 påfølgende måneder og bekreftet ved en FSH-blodprøve ved screening.
   • FCBP må enten forplikte seg til ekte avholdenhet fra heteroseksuelt samleie (som må gjennomgås månedlig og kildedokumentert) eller å bruke én svært effektiv prevensjonsmetode pluss én barrieremetode. Ekte avholdenhet er akseptabelt når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder). Svært effektive prevensjonsmetoder er kombinert (som inneholder østrogen og gestagen) eller hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, intravaginal, plaster eller implanterbar); bilateral tubal ligering; intrauterin enhet; intrauterint hormonfrigjørende system; eller vasektomisert partnersterilisering (merk at vasektomisert partner er en svært effektiv prevensjonsmetode forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren til FCBP-prøvedeltakeren og at den vasektomerte partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess). Barrieremetoder er lateks for menn eller kvinner eller syntetisk kondom, membran, cervical cap eller svamp med spermicid, barriere prevensjon med spermicid. Disse målene skal brukes fra signering av ICF, gjennom hele studien og i opptil 44 dager etter siste dose av CC-95775.
   • Ha to negative graviditetstester som bekreftet av etterforskeren før du starter CC-95775.
   • Graviditetstesting:
   • En negativ serumgraviditetstest (eller β-underenhet av humant koriongonadotropin (β-hCG graviditetstest) ved screening verifisert av etterforskeren.
   • En negativ serum- eller uringraviditetstest (eller β-underenhet av humant koriongonadotropin (β-hCG-graviditetstest) på dag 1 av dosering verifisert av etterforskeren før dosering.
   • Godta pågående graviditetstesting i løpet av studiet, og etter avsluttet studiebehandling. Dette gjelder selv om faget praktiserer ekte avholdenhet fra heteroseksuell kontakt.

10. Mannlige forsøkspersoner må praktisere ekte avholdenhet (som må gjennomgås på månedlig basis) eller godta å bruke kondom (et lateks eller ikke-latex syntetisk kondom er nødvendig) under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller en FCBP og vil unngå å bli gravid ved å signere ICF, mens han deltok i studien, under doseavbrudd og i minst 104 dager etter seponering av CC-95775, selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi. Ekte avholdenhet er akseptabelt når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen [kvinnelige partners periodiske abstinenser (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder].

    • Menn må samtykke i å ikke donere sæd eller sæd i minst 104 dager etter seponering av CC-95775.
    • Bortsett fra forsøkspersonen, bør ikke FCBP og menn som kan bli far til et barn håndtere studiemedikamentene eller berøre kapslene, med mindre hansker brukes.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen av noe av følgende vil ekskludere et emne fra påmelding (i del A og del B):

1. Forsøkspersonen har mottatt kreftbehandling (enten godkjent eller undersøkende) innen ≤ 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før oppstart av CC-95775.

   • < 42 dager for tidligere nitrosurea eller mitomycin C

2. Toksisiteter som følge av tidligere systemiske kreftbehandlinger må ha gått over til ≤ NCI CTCAE grad 1 før oppstart av CC-95775 behandling (med unntak av grad 2 perifer nevropati og alopecia).
3. Personen har mottatt autolog hematologisk stamcelletransplantasjon (HSCT) ≤ 3 måneder før oppstart av CC-95775-behandling. Personer med allogen HSCT vil ikke være tillatt på denne protokollen.
4. Pasienten har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker eller mindre operasjoner ≤ 2 uker før oppstart av CC-95775 eller som ikke har blitt frisk etter operasjonen.
5. Forsøkspersonen har fullført en hvilken som helst strålebehandling < 4 uker før oppstart av CC-95775 (med unntak av palliativ benstrålebehandling hvor det kreves en 2-ukers periode).
6. Personen har vedvarende diaré på grunn av et malabsorptivt syndrom (som cøliaki eller inflammatorisk tarmsykdom) ≥ NCI CTCAE grad 2, til tross for medisinsk behandling, eller annen signifikant GI-lidelse som kan påvirke absorpsjonen av CC-95775.
7. Personer med symptomatiske eller ukontrollerte sår (mage eller tolvfingertarmen), spesielt de med en historie med og/eller risiko for perforering og blødninger i mage-tarmkanalen.
8. Personer med symptomatisk eller ukontrollert diabetes mellitus.

9. Symptomatiske, ubehandlede eller ustabile metastaser i sentralnervesystemet (CNS), (unntatt ved primære svulster i sentralnervesystemet).

   • Personer som nylig er behandlet med helhjernestråling eller stereotaktisk strålekirurgi for CNS-metastaser, må ha fullført behandlingen minst 4 uker før oppstart av CC-95775 og ha en oppfølgings-CT eller MR som viser enten stabile eller forbedrede metastaser 4 eller flere uker etter fullføring av strålebehandling (sistnevnte skal oppnås som en del av screeningsvurderingene.
   • Pasienter må være asymptomatiske og steroidfrie eller på stabil dose av steroider i minst 4 uker (<4 mg/dag deksametason eller tilsvarende) eller på nedtrappende dose av steroider.
10. Kjent symptomatisk akutt eller kronisk pankreatitt.

11. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende:

    • LVEF < 45 % som bestemt ved multiple gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
    • Komplett venstre buntgren eller bifascikulær blokk.
    • Medfødt langt QT-syndrom.
    • Vedvarende eller klinisk meningsfulle ventrikkelarytmier eller atrieflimmer.
    • QTcF ≥ 480 msek på screening-EKG (gjennomsnitt av triplikatopptak).
    • Ustabil angina eller hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før oppstart av CC-95770.
    • Annen klinisk signifikant hjertesykdom som kongestiv hjertesvikt som krever behandling eller ukontrollert hypertensjon (blodtrykk ≥ 160/95 mm Hg).
12. Gravide eller ammende kvinner.
13. Kjent HIV-infeksjon

14. Kjent kronisk aktiv hepatitt B- eller C-virusinfeksjon (HBV, HCV).

    • Personer som er seropositive på grunn av HBV-vaksinasjon er kvalifisert.
    • Personer som ikke har noen aktiv virusinfeksjon og er under tilstrekkelig profylaktikk mot HBV-reaktivering er kvalifisert.
    • Emner med HCC er unntatt fra kriteriene ovenfor.
15. Pågående behandling med kronisk, terapeutisk dosering av antikoagulanter (f.eks. warfarin, lavmolekylært heparin, faktor Xa-hemmere, trombinantagonister). Lavdose, lavmolekylært heparin for katetervedlikehold er tillatt.
16. Anamnese med samtidige andre kreftformer som krever aktiv, pågående systemisk behandling.
17. Personer med en historie med klinisk signifikant(e) kognitiv lidelse(r) eller aktiv(e) kognitiv(e) lidelse(r).
18. Bevis på historie med blødende diatese. Enhver blødning/blødning > CTCAE grad 2 eller hemoptyse > 1 teskje innen 4 uker før første dose
19. Forsøkspersonen har en betydelig medisinsk tilstand (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon eller nyresykdom), laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta (eller kompromittere etterlevelse) i studien eller ville sette forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis han/ hun skulle delta i studien.
20. Forsøkspersonen har en tilstand som forstyrrer evnen til å tolke data fra studien.

21. Personer med dårlig benmargsreserve som vurdert av etterforskeren, for eksempel under følgende forhold:

    • Etter å ha mottatt omfattende beinstrålebehandling
    • Etter å ha opplevd flere episoder med benmargsaplasi i tidligere behandlinger
    • Bekreftet histologisk benmargskreftinfiltrasjon (med unntak av NHL)
    • Krever regelmessig hematopoetisk støtte (blodoverføring, erytropoietin, G-CSF)
22. Personer med alvorlig kompromittert lungefunksjon og/eller som trenger kronisk oksygenadministrasjon