Estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de CC-95775 en sujetos con tumores sólidos avanzados y linfoma no Hodgkin en recaída/refractario

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con los criterios a continuación para inscribirse en el aumento de dosis (Parte A) y en la expansión de dosis (Parte B) de este estudio.

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad, en el momento de firmar el ICF.
2. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento específico del estudio.
3. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

4. Sujetos con confirmación histológica o citológica de:

   ST avanzado o irresecable, laBCC o R/R NHL.

   • Sujetos con tumores sólidos, incluidos aquellos que han progresado (o que no han podido tolerar debido a comorbilidades médicas o toxicidad inaceptable) la terapia estándar contra el cáncer o para quienes no existe otra terapia convencional aprobada.
   • Los sujetos con laBCC deben tener una enfermedad irresecable que debe haber progresado después del tratamiento con un inhibidor suavizado (SMOi) o que no toleran el SMOi activado (o no pueden tolerarlo debido a comorbilidades médicas o toxicidad inaceptable).

   • Para el LNH recidivante/refractario después de al menos 2 líneas de tratamiento previas (p. los sujetos han fallado al menos en una línea de terapia estándar y han recibido al menos una línea anterior de terapia de rescate) O han fallado al menos en una línea anterior de terapia estándar y no son elegibles para trasplante autólogo de células madre (ASCT) O han rechazado el ASCT; linfoma transformado después de la quimioterapia para el linfoma de grado inferior y al menos un régimen de tratamiento estándar para DLBCL.

     • Sujetos con dos o más líneas de terapia sistémica que han sido tratados y no han respondido o han respondido y recaído después de la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), si dicha terapia está disponible, O no son elegibles para CAR- Terapia T en el momento de la inscripción, O rechazó la terapia CAR-T.

   Los sujetos deben tener al menos un sitio de enfermedad medible según RECIST 1.1 Las lesiones previamente irradiadas no se consideran evaluables; para sujetos con LNH R/R, enfermedad medible bidimensionalmente en imágenes transversales por TC o RM, con al menos una lesión >1,5 cm en su diámetro transversal mayor, según lo definido por los criterios IWG. Para sujetos con neoplasias malignas raras, que no entran en las categorías anteriores y que podrían beneficiarse de un tratamiento con un inhibidor de BET, se puede considerar una enfermedad evaluable.

5. Los sujetos dan su consentimiento para el análisis del material del archivo tumoral. Las biopsias tumorales que se recolectarán siempre que sea seguro y factible se recolectarán en la Parte A. Los sujetos dan su consentimiento para las biopsias tumorales obligatorias (detección y tratamiento) en la Parte B.
6. ECOG PS de 0 a 1.

7. Los sujetos deben tener los siguientes valores de laboratorio en la selección:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L sin apoyo de factor de crecimiento durante 7 días (14 días si el sujeto recibió peg-filgrastim).
   • Hemoglobina (HGB ≥10 g/dL (≥ 8g/dL para sujetos con DLBCL).
   • Recuento de plaquetas (PLT) ≥150 x 109/L (≥100 x 109/L sin transfusión durante 7 días para sujetos con DLBCL).
   • Concentración sérica de potasio dentro del rango normal o corregible con suplementos
   • Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/aspartato aminotransferasa (AST) y transaminasa glutamato pirúvica sérica (SGPT)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x límite superior normal (ULN).
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o tasa de filtración glomerular (TFG) medida ≥ 50 ml/min/1,73 m2 utilizando un marcador de filtración exógeno como iohexol, inulina, EDTA 51Cr o iotalamato 1125, o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min utilizando la ecuación de Cockroft-Gault.
   • Los sujetos deben tener albúmina sérica > 3,5 g/dL.
   • PT (o INR) y APTT dentro del rango normal.
8. Los sujetos deben aceptar no compartir los medicamentos del estudio con otra persona.

9. Mujeres en edad fértil

   • Una mujer en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) es una mujer que: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral, o 3) no ha sido posmenopáusica natural (amenorrea después de una terapia contra el cáncer u otra afección médica no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 12 meses consecutivos y verificado mediante un análisis de sangre FSH en la selección.
   • FCBP debe comprometerse a una verdadera abstinencia de relaciones heterosexuales (que debe revisarse mensualmente y documentarse en la fuente) o usar un método anticonceptivo altamente efectivo más un método de barrera. La verdadera abstinencia es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables). Los métodos anticonceptivos altamente efectivos son anticonceptivos combinados (que contienen estrógeno y progestágeno) o anticonceptivos hormonales de progestágeno solo asociados con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, intravaginal, parche o implantable); ligadura de trompas bilateral; dispositivo intrauterino; sistema intrauterino liberador de hormonas; o esterilización de la pareja vasectomizada (tenga en cuenta que la pareja vasectomizada es un método anticonceptivo altamente efectivo siempre que la pareja sea la única pareja sexual del participante del ensayo FCBP y que la pareja vasectomizada haya recibido una evaluación médica del éxito quirúrgico). Los métodos de barrera son látex masculino o femenino o condón sintético, diafragma, capuchón cervical o esponja con espermicida, anticonceptivo de barrera con espermicida. Estas medidas deben utilizarse desde la firma del ICF, durante todo el estudio y hasta 44 días después de la última dosis de CC-95775.
   • Tener dos pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar CC-95775.
   • Pruebas de embarazo:
   • Una prueba de embarazo en suero negativa (o subunidad β de la gonadotropina coriónica humana (prueba de embarazo β-hCG) en la selección verificada por el investigador.
   • Prueba de embarazo negativa en suero u orina (o subunidad β de la gonadotropina coriónica humana (prueba de embarazo β-hCG) en el día 1 de dosificación verificada por el investigador antes de la dosificación.
   • Aceptar pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del final del tratamiento del estudio. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia del contacto heterosexual.

10. Los sujetos masculinos deben practicar una verdadera abstinencia (que debe revisarse mensualmente) o aceptar usar un condón (se requiere un condón de látex o sintético que no sea de látex) durante el contacto sexual con una mujer embarazada o un FCBP y evitarán concebir al firmar ICF, mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 104 días después de la interrupción del CC-95775, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa. La verdadera abstinencia es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto [la abstinencia periódica de la pareja femenina (p. ej., calendario, ovulación, sintotermia, métodos posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables].

    • Los hombres deben aceptar no donar semen o esperma durante al menos 104 días después de la interrupción de CC-95775.
    • Aparte del sujeto, FCBP y los hombres capaces de engendrar un hijo no deben manipular los medicamentos del estudio ni tocar las cápsulas, a menos que usen guantes.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción (en la Parte A y la Parte B):

1. El sujeto ha recibido terapia contra el cáncer (ya sea aprobada o en investigación) dentro de ≤ 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de comenzar con CC-95775.

   • < 42 días para nitrosureas o mitomicina C previas

2. Las toxicidades resultantes de terapias previas contra el cáncer sistémico deben haberse resuelto a ≤ NCI CTCAE Grado 1 antes de comenzar el tratamiento con CC-95775 (con excepción de la neuropatía periférica y alopecia de Grado 2).
3. El sujeto ha recibido un trasplante autólogo de células madre hematológicas (TPH) ≤ 3 meses antes de comenzar el tratamiento con CC-95775. No se permitirán sujetos con HSCT alogénico en este protocolo.
4. El sujeto se ha sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas o una cirugía menor ≤ 2 semanas antes de comenzar CC-95775 o que no se ha recuperado de la cirugía.
5. El sujeto ha completado cualquier tratamiento de radiación < 4 semanas antes de comenzar CC-95775 (con excepción de la radioterapia ósea paliativa para la cual se requiere un período de 2 semanas).
6. El sujeto tiene diarrea persistente debido a un síndrome de malabsorción (como celiaquía o enfermedad inflamatoria intestinal) ≥ NCI CTCAE Grado 2, a pesar del tratamiento médico, o cualquier otro trastorno GI significativo que pueda afectar la absorción de CC-95775.
7. Sujetos con úlceras sintomáticas o no controladas (gástricas o duodenales), particularmente aquellos con antecedentes y/o riesgo de perforación y hemorragias del tracto GI.
8. Sujetos con diabetes mellitus sintomática o no controlada.

9. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o inestables (excepto en el caso de tumores primarios del SNC).

   • Los sujetos tratados recientemente con radiación total del cerebro o radiocirugía estereotáctica para metástasis del SNC deben haber completado la terapia al menos 4 semanas antes de comenzar con CC-95775 y tener una tomografía computarizada o resonancia magnética cerebral de seguimiento que demuestre metástasis estables o en mejoría 4 semanas o más después de completar el tratamiento. radioterapia (esta última se obtiene como parte de las evaluaciones de detección).
   • Los sujetos deben estar asintomáticos y sin esteroides o con una dosis estable de esteroides durante al menos 4 semanas (<4 mg/día de dexametasona o equivalente) o con una dosis de esteroides decreciente.
10. Pancreatitis aguda o crónica sintomática conocida.

11. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

    • FEVI < 45% según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
    • Bloqueo completo de rama izquierda o bifascicular.
    • Síndrome de QT largo congénito.
    • Arritmias ventriculares persistentes o clínicamente significativas o fibrilación auricular.
    • QTcF ≥ 480 ms en el ECG de detección (media de registros por triplicado).
    • Angina inestable o infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de iniciar CC-95770.
    • Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas, como insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento o hipertensión no controlada (presión arterial ≥ 160/95 mm Hg).
12. Hembras gestantes o lactantes.
13. Infección por VIH conocida

14. Infección crónica activa conocida por el virus de la hepatitis B o C (VHB, VHC).

    • Los sujetos que son seropositivos debido a la vacunación contra el VHB son elegibles.
    • Los sujetos que no tienen una infección viral activa y están bajo profilaxis adecuada contra la reactivación del VHB son elegibles.
    • Los sujetos con HCC están exentos de los criterios anteriores.
15. Tratamiento continuo con dosis terapéuticas crónicas de anticoagulantes (p. ej., warfarina, heparina de bajo peso molecular, inhibidores del factor Xa, antagonistas de la trombina). Se permiten dosis bajas de heparina de bajo peso molecular para el mantenimiento del catéter.
16. Antecedentes de segundos cánceres simultáneos que requieren un tratamiento sistémico continuo y activo.
17. Sujetos con antecedentes de trastorno(s) cognitivo(s) clínicamente significativo(s) o trastorno(s) cognitivo(s) activo(s).
18. Evidencia de antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier evento de hemorragia/sangrado > Grado 2 de CTCAE o hemoptisis > 1 cucharadita dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis
19. El sujeto tiene cualquier condición médica importante (p. ej., infección o enfermedad renal activa o no controlada), anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impediría que el sujeto participara (o comprometería el cumplimiento) en el estudio o que pondría al sujeto en un riesgo inaceptable si él/ella ella iba a participar en el estudio.
20. El sujeto tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.

21. Sujetos con poca reserva de médula ósea según la evaluación del investigador, como en las siguientes condiciones:

    • Haber recibido radioterapia ósea extensa
    • Haber experimentado varios episodios de aplasia de la médula ósea en tratamientos anteriores
    • Infiltración histológica confirmada de cáncer de médula ósea (con excepción de LNH)
    • Requerir soporte hematopoyético regular (transfusión de sangre, eritropoyetina, G-CSF)
22. Sujetos con función pulmonar severamente comprometida y/o que requieren administración crónica de oxígeno