Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von CC-95775 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und rezidiviertem/refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Dosissteigerung (Teil A) und die Dosiserweiterung (Teil B) dieser Studie aufgenommen zu werden.

1. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
2. Der Proband muss ein ICF verstehen und freiwillig unterzeichnen, bevor studienspezifische Bewertungen/Verfahren durchgeführt werden.
3. Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

4. Probanden mit histologischer oder zytologischer Bestätigung von:

   Fortgeschrittener oder inoperabler ST, laBCC oder R/R NHL.

   • Patienten mit soliden Tumoren, einschließlich solcher, bei denen eine Standardtherapie gegen Krebs fortgeschritten ist (oder diese aufgrund medizinischer Komorbiditäten oder inakzeptabler Toxizität nicht mehr vertragen wurde) oder für die es keine andere zugelassene konventionelle Therapie gibt.
   • Patienten mit laBCC müssen an einer inoperablen Erkrankung leiden, die nach der Behandlung mit einem Smoothened-Inhibitor (SMOi) fortgeschritten sein muss, oder sie müssen SMOi nicht vertragen (oder aufgrund medizinischer Komorbiditäten oder inakzeptabler Toxizität nicht vertragen).

   • Bei rezidiviertem/refraktärem NHL nach mindestens 2 vorherigen Therapielinien (z. B. Die Probanden haben bei mindestens einer Linie der Standardtherapie versagt und haben mindestens eine vorherige Linie der Salvage-Therapie erhalten) ODER haben bei mindestens einer vorherigen Linie der Standardtherapie versagt und sind nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet ODER haben die ASCT abgelehnt; transformiertes Lymphom nach Chemotherapie bei niedriggradigem Lymphom und mindestens einem Standardbehandlungsschema für DLBCL.

     • Patienten mit zwei oder mehr systemischen Therapielinien, die mit einer Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) behandelt wurden und darauf nicht ansprachen oder darauf reagierten und einen Rückfall erlitten haben, sofern eine solche Therapie verfügbar ist, ODER sind für CAR nicht geeignet. T-Therapie zum Zeitpunkt der Einschreibung ODER lehnte die CAR-T-Therapie ab.

   Die Probanden müssen mindestens eine Stelle mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST 1.1 aufweisen. Zuvor bestrahlte Läsionen gelten nicht als auswertbar; für Patienten mit R/R NHL, einer zweidimensional messbaren Erkrankung im Querschnittsbild mittels CT oder MRT, mit mindestens einer Läsion >1,5 cm im größten Querdurchmesser, wie durch die IWG-Kriterien definiert. Für Patienten mit seltenen bösartigen Erkrankungen, die nicht in die oben genannten Kategorien fallen und die von einer Behandlung mit BET-Hemmern profitieren könnten, kann eine auswertbare Erkrankung in Betracht gezogen werden.

5. Die Probanden stimmen der Analyse des Tumorarchivmaterials zu. In Teil A werden Tumorbiopsien gesammelt, die wann immer sicher und machbar sind. Die Probanden stimmen in Teil B den obligatorischen Tumorbiopsien (Screening und Behandlung) zu.
6. ECOG PS von 0 bis 1.

7. Die Probanden müssen beim Screening folgende Laborwerte aufweisen:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ohne Wachstumsfaktorunterstützung für 7 Tage (14 Tage, wenn der Proband Peg-Filgrastim erhielt).
   • Hämoglobin (HGB ≥ 10 g/dl (≥ 8 g/dl für DLBCL-Patienten).
   • Thrombozytenzahl (PLT) ≥150 x 109/L (≥100 x 109/L ohne Transfusion für 7 Tage für DLBCL-Patienten).
   • Serumkaliumkonzentration im normalen Bereich oder mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigierbar
   • Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder gemessene glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung eines exogenen Filtrationsmarkers wie Iohexol, Inulin, 51Cr EDTA oder 1125 Iothalamat oder einer Kreatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min unter Verwendung der Cockroft-Gault-Gleichung.
   • Die Probanden müssen einen Serumalbuminwert von > 3,5 g/dl haben.
   • PT (oder INR) und APTT im normalen Bereich.
8. Die Probanden müssen zustimmen, die Studienmedikamente nicht mit einer anderen Person zu teilen

9. Frauen im gebärfähigen Alter

   • Eine Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) ist eine Frau, die: 1) irgendwann die Menarche erreicht hat, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat oder 3) nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie oder einer anderen medizinischen Erkrankung). schließt die gebärfähige Fähigkeit nicht aus) für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate und wird durch einen FSH-Bluttest beim Screening bestätigt.
   • FCBP muss sich entweder zu einer echten Abstinenz vom heterosexuellen Geschlechtsverkehr verpflichten (was monatlich überprüft und die Quelle dokumentiert werden muss) oder sich zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode plus einer Barrieremethode verpflichten. Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden). Hochwirksame Verhütungsmethoden sind kombinierte (Östrogen und Gestagen enthaltende) oder hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs (oral, injizierbar, intravaginal, Pflaster oder implantierbar); bilaterale Tubenligatur; Intrauterinpessar; intrauterines Hormonfreisetzungssystem; oder die Sterilisation des vasektomierten Partners (beachten Sie, dass der vasektomierte Partner eine hochwirksame Verhütungsmethode ist, vorausgesetzt, dass der Partner der einzige Sexualpartner des FCBP-Studienteilnehmers ist und dass der vasektomierte Partner eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten hat). Barrieremethoden sind Latex- oder Synthetikkondome für Männer oder Frauen, Diaphragma, Portiokappe oder Schwamm mit Spermizid, Barriere-Kontrazeptivum mit Spermizid. Diese Maßnahmen sollten ab der Unterzeichnung des ICF, während der gesamten Studie und bis zu 44 Tage nach der letzten Dosis von CC-95775 angewendet werden.
   • Lassen Sie zwei vom Prüfer bestätigte negative Schwangerschaftstests durchführen, bevor Sie mit CC-95775 beginnen.
   • Schwangerschaftstest:
   • Ein negativer Serumschwangerschaftstest (oder β-Untereinheit des menschlichen Choriongonadotropins (β-hCG-Schwangerschaftstest)) beim Screening, bestätigt durch den Prüfer.
   • Ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (oder auf die β-Untereinheit des menschlichen Choriongonadotropins (β-hCG-Schwangerschaftstest) am ersten Tag der Dosierung, der vom Prüfarzt vor der Dosierung überprüft wurde.
   • Stimmen Sie den fortlaufenden Schwangerschaftstests während der Studiendauer und nach Abschluss der Studienbehandlung zu. Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person tatsächlich auf heterosexuelle Kontakte verzichtet.

10. Männliche Probanden müssen echte Abstinenz praktizieren (die monatlich überprüft werden muss) oder der Verwendung eines Kondoms (ein Latex- oder latexfreies synthetisches Kondom ist erforderlich) während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einem FCBP zustimmen und eine Empfängnis durch Gebärden vermeiden der ICF während der Teilnahme an der Studie, während Dosisunterbrechungen und für mindestens 104 Tage nach Absetzen von CC-95775, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat. Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt [periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzugserscheinungen der Partnerin sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung].

    • Männer müssen zustimmen, mindestens 104 Tage nach Absetzen von CC-95775 kein Sperma zu spenden.
    • Außer dem Probanden sollten FCBP und Männer, die ein Kind zeugen können, nicht mit den Studienmedikamenten umgehen oder die Kapseln berühren, es sei denn, sie tragen Handschuhe.

Ausschlusskriterien:

Das Vorliegen einer der folgenden Voraussetzungen führt dazu, dass ein Fach von der Einschreibung ausgeschlossen wird (in Teil A und Teil B):

1. Der Proband hat innerhalb von ≤ 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Beginn der Behandlung mit CC-95775 eine Krebstherapie (entweder zugelassen oder in der Prüfphase) erhalten.

   • < 42 Tage für vorherige Nitroharnstoffe oder Mitomycin C

2. Toxizitäten aufgrund früherer systemischer Krebstherapien müssen vor Beginn der CC-95775-Behandlung auf ≤ NCI CTCAE Grad 1 abgeklungen sein (mit Ausnahme von peripherer Neuropathie und Alopezie Grad 2).
3. Der Proband hat ≤ 3 Monate vor Beginn der Behandlung mit CC-95775 eine autologe hämatologische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten. Personen mit allogener HSCT sind in diesem Protokoll nicht zugelassen.
4. Der Proband hat sich vor Beginn der CC-95775-Studie einer größeren Operation oder einer kleineren Operation ≤ 2 Wochen unterzogen oder hat sich von der Operation nicht erholt.
5. Der Proband hat alle Strahlenbehandlungen < 4 Wochen vor Beginn der CC-95775-Behandlung abgeschlossen (mit Ausnahme der palliativen Knochenbestrahlungstherapie, für die ein Zeitraum von 2 Wochen erforderlich ist).
6. Das Subjekt leidet trotz medizinischer Behandlung an anhaltendem Durchfall aufgrund eines malabsorptiven Syndroms (z. B. Zöliakie oder entzündliche Darmerkrankung) ≥ NCI CTCAE Grad 2 oder an einer anderen erheblichen gastrointestinalen Störung, die die Absorption von CC-95775 beeinträchtigen könnte.
7. Personen mit symptomatischen oder unkontrollierten Geschwüren (Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre), insbesondere solche mit einer Vorgeschichte und/oder einem Risiko für Perforationen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt.
8. Personen mit symptomatischem oder unkontrolliertem Diabetes mellitus.

9. Symptomatische, unbehandelte oder instabile Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (außer im Fall von ZNS-Primärtumoren).

   • Patienten, die kürzlich wegen ZNS-Metastasen mit Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktischer Radiochirurgie behandelt wurden, müssen die Therapie mindestens 4 Wochen vor Beginn von CC-95775 abgeschlossen haben und 4 oder mehr Wochen nach Abschluss eine Nachuntersuchung des Gehirns mittels CT oder MRT erhalten haben, die entweder stabile oder sich verbessernde Metastasen zeigt Strahlentherapie (letztere ist im Rahmen der Screening-Bewertungen zu erhalten).
   • Die Probanden müssen asymptomatisch sein und mindestens 4 Wochen lang keine Steroide oder eine stabile Steroiddosis (<4 mg/Tag Dexamethason oder Äquivalent) oder eine sich verjüngende Steroiddosis einnehmen.
10. Bekannte symptomatische akute oder chronische Pankreatitis.

11. Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

    • LVEF < 45 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO).
    • Kompletter Linksschenkelblock oder bifaszikulärer Block.
    • Angeborenes langes QT-Syndrom.
    • Anhaltende oder klinisch bedeutsame ventrikuläre Arrhythmien oder Vorhofflimmern.
    • QTcF ≥ 480 ms im Screening-EKG (Mittelwert aus dreifachen Aufzeichnungen).
    • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Beginn der Behandlung mit CC-95770.
    • Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen wie behandlungsbedürftige Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck ≥ 160/95 mm Hg).
12. Schwangere oder stillende Frauen.
13. Bekannte HIV-Infektion

14. Bekannte chronisch aktive Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion (HBV, HCV).

    • Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die aufgrund einer HBV-Impfung seropositiv sind.
    • Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die keine aktive Virusinfektion haben und eine angemessene Prophylaxe gegen eine HBV-Reaktivierung erhalten.
    • Patienten mit HCC sind von den oben genannten Kriterien ausgenommen.
15. Laufende Behandlung mit chronischer, therapeutischer Dosierung von Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, niedermolekulares Heparin, Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombinantagonisten). Niedrig dosiertes Heparin mit niedrigem Molekulargewicht zur Katheterwartung ist zulässig.
16. Vorgeschichte gleichzeitig auftretender zweiter Krebserkrankungen, die eine aktive, fortlaufende systemische Behandlung erfordern.
17. Personen mit einer Vorgeschichte klinisch signifikanter kognitiver Störungen oder aktiver kognitiver Störungen.
18. Hinweise auf eine Blutungsdiathese in der Vorgeschichte. Jedes Blutungs-/Blutungsereignis > CTCAE Grad 2 oder Hämoptyse > 1 Teelöffel innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis
19. Der Proband leidet unter einer schwerwiegenden Erkrankung (z. B. einer aktiven oder unkontrollierten Infektion oder einer Nierenerkrankung), einer Laboranomalie oder einer psychiatrischen Erkrankung, die den Probanden an der Teilnahme an der Studie hindern (oder die Compliance gefährden) oder den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzen würde, wenn er/ Sie sollte an der Studie teilnehmen.
20. Der Proband leidet an einer Erkrankung, die die Fähigkeit zur Interpretation der Daten aus der Studie beeinträchtigt.

21. Probanden mit schlechter Knochenmarkreserve nach Einschätzung des Prüfarztes, beispielsweise unter den folgenden Bedingungen:

    • Nachdem ich eine umfangreiche Knochenbestrahlung erhalten habe
    • Bei früheren Behandlungen hatte ich mehrere Episoden einer Knochenmarkaplasie
    • Bestätigte histologische Knochenmarkkrebsinfiltration (mit Ausnahme von NHL)
    • Regelmäßige hämatopoetische Unterstützung erforderlich (Bluttransfusion, Erythropoetin, G-CSF)
22. Personen mit stark eingeschränkter Lungenfunktion und/oder einer chronischen Sauerstoffverabreichung