Hodnocení bezpečnosti a účinnosti SB 11285 samotného a v kombinaci s atezolizumabem u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientovi je alespoň ≥18 let (muž nebo žena).

2. Charakteristika onemocnění pro pacienty v části 1:

   A. Pacient s jakýmkoli histologicky nebo cytologicky potvrzeným solidním nádorem, který je lokálně pokročilým nebo metastatickým či neresekovatelným nádorem a má progresi onemocnění po léčbě dostupnými terapiemi, o kterých je známo, že poskytují klinický přínos, nebo kteří léčbu netolerují.

   Poznámka: Typy nádorů primárního zájmu v části 1 Eskalace dávky zahrnují nádory, které jsou relabující nebo refrakterní po léčbě anti PD-1/PD-L1 (včetně, ale bez omezení na maligní melanom, HNSCC, renální karcinom, hepatocelulární karcinom, karcinom z Merkelových buněk uroteliální, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom žaludku, karcinom vaječníků, endometrium, TNBC, karcinom děložního čípku a kolorektální karcinom)

3. Charakteristika onemocnění a předchozí léčba pacientů v části 2:

   1. Skupina A (Melanom): Pacienti s pokročilým nebo metastazujícím melanomem, kteří po léčbě protilátkou anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 progredovali. Pacienti s mutovaným melanomem BRAF musí již dříve dostávat cílenou terapii BRAF/MEK.
   2. Kohorta B (hlava a krk): Pacient má anti-PD-1/PD-L1 refrakterní metastatický nebo recidivující HNSCC ústní dutiny, orofaryngu, hypofaryngu nebo hrtanu. Účastníci nemusí mít primární místo nádoru nosohltanu (jakákoli histologie).

   i. Histologicky potvrzeno onemocnění ve stadiu III, IVa nebo IVb podle stagingu TNM, American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8. vydání), s recidivujícím nebo přetrvávajícím onemocněním po definitivní chemoradiaci, považované za neresekovatelné a považované za odolné vůči kombinované chemoterapii na bázi platiny i anti -terapie protilátkami PD-1/PD-L1 NEBO ii. Histologicky potvrzeno onemocnění stadia IVc podle stagingu TNM, AJCC 8. vydání, považované za refrakterní na kombinovanou chemoterapii na bázi platiny a terapii protilátkami proti PD-1/PD-L1.

   C. Kohorta C: Typy nádorů, které nejsou v kohortě A a B – Naivní nebo relabující refrakterní na anti PD-1/PD-L1

4. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) ≤1
5. Předpokládaná délka života ≥3 měsíce
6. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v 1.1
7. Pacienti se musí zotavit (tj. na stupeň NCI CTCAE ≤1) ze všech toxicit spojených s předchozí léčbou (výjimka: pacienti mohou vstoupit s pokračující alopecií bez ohledu na stupeň CTCAE).
8. Všechny ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test při screeningu před podáním studovaného léku
9. Ženy ve fertilním věku zahrnují všechny ženy, které prodělaly menarche a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako: (1) amenorea ≥12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné příčiny a dokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru >35 mIU/ml; (2) Ženy s nepravidelnou menstruací a dokumentovanou hladinou FSH v séru >35 mIU/ml; nebo (3) ženy na hormonální substituční terapii (HRT)

10. Všichni pacienti, muži i ženy, kteří nejsou chirurgicky sterilizováni nebo nejsou postmenopauzální, jak je definováno výše, musí souhlasit s používáním duální účinné antikoncepce během studie a po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce studovaného léku a 5 měsíců po poslední dávce atezolizumab.

    Vysoce účinnými metodami antikoncepce jsou hormonální antikoncepce (perorální, injekční, náplasti, nitroděložní tělíska), sterilizace mužského partnera nebo úplná abstinence od heterosexuálního styku, pokud je to preferovaný a obvyklý způsob života pacientky. Poznámka: Dvoubariérová metoda (např. syntetické kondomy, bránice nebo cervikální čepice se spermicidní pěnou, krémem nebo gelem), periodická abstinence (jako kalendářní, symptotermální, postovulace), vysazení (coitus interruptus), laktační amenorea metoda a pouze spermicid nejsou přijatelné jako vysoce účinné metody antikoncepce

11. Pacienti mají adekvátní hematologické a orgánové funkce, definované jako:

    1. ANC ≥1500 mm3 bez nutnosti G-CSF
    2. Krevní destičky ≥100 000/mm3
    3. Hemoglobin ≥9 g/dl Poznámka: Pacienti s Hb 7 až ≤9 g/dl (bez krvácení), kterým byla před podáním dávky podána transfuze, aby byla splněna kritéria způsobilosti
    4. Sérový kreatinin ≤ 1,5× horní hranice normálu (ULN) pro referenční laboratoř nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min během 28 dnů před zařazením (vypočteno z Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinového sběru moči).
    5. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartáttransamináza (AST) ≤ 3,0× horní hranice normy (ULN), pokud nedochází k postižení jater nebo ≤ 5× ULN s postižením jater
    6. Adekvátní koagulace: protrombinový čas (PT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5×ULN nebo u pacientů vyžadujících antikoagulační léčbu by PT/INR, aPTT měly být v terapeutickém rozmezí daného antikoagulantu činidlo
    7. Celkový bilirubin ≤1,5×ULN (nebo celkový sérový bilirubin ≤3×ULN u pacientů s Gilbertovou chorobou)
12. Pacienti musí být ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii

Kritéria vyloučení:

1. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo očekávají, že během plánované doby trvání studie otěhotní
2. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního (KV) rizika včetně některého z následujících: Nedávná (během posledních 6 měsíců) anamnéza závažné nekontrolované srdeční arytmie nebo klinicky významných abnormalit EKG včetně atrioventrikulární blokády druhého stupně (typ II) nebo třetího stupně; Kardiomyopatie, infarkt myokardu, akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika, stentování nebo bypass v posledních 6 měsících před zařazením; Městnavé srdeční selhání (třída II, III nebo IV) podle definice funkčního klasifikačního systému New York Heart Association (NYHA).
3. Pacienti s výrazným prodloužením výchozího QTc (QT interval korigovaný na frekvenci podle Fridericia vzorce [QTcF] ≥ 470 ms pro ženy a ≥ 450 ms pro muže na EKG získaném při screeningu pomocí tří EKG).
4. Užívání souběžných léků, o kterých je známo, že středně nebo silně prodlužují QT interval.
5. Pacienti s aktivní nebo probíhající infekcí vyžadující systémovou IV antibiotickou léčbu. Pacienti s aktivním nebo probíhajícím virem Epstein-Barrové, virem hepatitidy B nebo virem hepatitidy C nebo se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), tuberkulózou nebo jinými infekcemi během 4 týdnů.
6. Klinicky významné onemocnění plic, chronické nebo recidivující onemocnění ledvin nebo močových cest, onemocnění jater, endokrinní onemocnění, autoimunitní onemocnění nebo neuromuskulární, muskuloskeletální nebo mukokutánní onemocnění, které podle názoru zkoušejícího vystavují pacienta dalšímu riziku účastí na studie nebo jinak učinit pacienta nevhodným pro studii
7. Pacient trpí nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně mimo jiné nekontrolované infekce, včetně nekontrolovaného diabetes mellitus nebo snížené funkce plic, nebo psychiatrickým onemocněním/sociálními situacemi, které by omezovaly dodržování studie
8. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) kromě vitiliga nebo vyléčeného dětského astmatu/atopie. Substituční terapie, jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy, se nepovažuje za formu systémové léčby
9. Pacienti s anamnézou nebo aktivní pneumonitidou stupně ≥ 2 (jakékoli etiologie).
10. Pacienti, kteří ukončili předchozí imunoterapii z důvodu imunitně podmíněných nežádoucích reakcí
11. Je na chronické systémové léčbě steroidy nad substitučními dávkami (je přijatelný prednison ≤10 mg/den) nebo na jakékoli jiné formě imunosupresivní medikace. Poznámka: Použití fyziologických náhradních dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s lékařským monitorem sponzora nebo pověřenou osobou
12. Pacienti, kteří v posledních 4 týdnech podstoupili velkou operaci
13. Pacienti s novou mozkovou metastázou. Pacienti s léčenými (chirurgicky vyříznutými nebo ozářenými) a stabilními metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud léčba probíhala alespoň 4 týdny před zahájením léčby studovaným lékem a výchozí CT mozku s kontrastem nebo MRI během 2 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem je negativní na nové mozkové metastázy
14. Aktivní maligní onemocnění jiné než to, které je léčeno v této studii. Výjimky: malignity, které byly léčeny kurativním způsobem a během posledních 2 let se neopakovaly; kompletně resekovaný bazocelulární karcinom a spinocelulární karcinom kůže; a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu.

15. Pacient – ​​předchozí léčba následujícími přípravky:

    1. Stimulátor agonistů interferonových genů (STING) kdykoli.
    2. protinádorová léčba nebo hodnocená léčba během 28 dnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší; "Inhibitory kontrolního bodu", včetně receptoru programované smrti-1 (PD-1), PD-L1 a inhibitorů antigenu 4 asociovaného s cytotoxickými T-lymfocyty (CTLA-4) do 28 dnů (kromě části 2 kohorty C);
    3. Předchozí radioterapie: přípustná, pokud je k dispozici alespoň 1 neozářená měřitelná léze pro posouzení podle RECIST verze 1.1 nebo pokud byla ozařována solitární měřitelná léze, je dokumentována objektivní progrese. Vyžaduje se vymytí alespoň 28 dní před zahájením studijní léčby pro radiaci jakéhokoli zamýšleného použití do končetin pro kostní metastázy a 28 dní pro radiaci do hrudníku, mozku nebo viscerálních orgánů. Paliativní záření je přípustné kdykoli před nebo během studie.
16. Příjem jakýchkoli živých vakcín do 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku a očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
17. Pacienti, kteří byli zkoušejícími z jakéhokoli jiného důvodu považováni za nevhodné pro studii nebo za neschopné splnit všechny postupy studie a následná vyšetření.