Valutazione della sicurezza e dell'efficacia di SB 11285 da solo e in combinazione con atezolizumab in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha almeno ≥18 anni di età (maschio o femmina).

2. Caratteristiche della malattia per i pazienti nella Parte 1:

   un. Pazienti con qualsiasi tumore solido confermato istologicamente o citologicamente che è localmente avanzato o metastatico o tumore non resecabile e ha progressione della malattia dopo il trattamento con terapie disponibili che sono note per conferire benefici clinici o che sono intolleranti al trattamento.

   Nota: i tipi di tumore di primario interesse nella Parte 1 dell'aumento della dose includono i tumori che sono recidivati ​​o refrattari dopo la terapia anti PD-1/PD-L1 (includono ma non sono limitati a melanoma maligno, HNSCC, carcinoma a cellule renali, carcinoma epatocellulare, carcinoma a cellule di Merkel uroteliale, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma gastrico, carcinoma ovarico, endometriale, TNBC, carcinoma cervicale e carcinoma colorettale)

3. Caratteristiche della malattia e trattamenti precedenti per i pazienti nella Parte 2:

   1. Coorte A (Melanoma): pazienti con melanoma avanzato o metastatico che sono progrediti in seguito al trattamento con un anticorpo anti-PD-1 o anti-PD-L1. I pazienti con melanoma BRAF mutato devono aver ricevuto in precedenza una terapia mirata BRAF/MEK.
   2. Coorte B (testa e collo): paziente affetto da HNSCC metastatico o ricorrente anti-PD-1/PD-L1 del cavo orale, dell'orofaringe, dell'ipofaringe o della laringe. I partecipanti potrebbero non avere un sito tumorale primario del rinofaringe (qualsiasi istologia).

   io. Ha istologicamente confermato la malattia in stadio III, IVa o IVb secondo la stadiazione TNM, American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8a edizione), con malattia ricorrente o persistente dopo chemioradioterapia definitiva, ritenuto non resecabile e considerato refrattario sia alla chemioterapia combinata a base di platino che all'anti -Terapia anticorpale PD-1/PD-L1 OPPURE ii. - Ha istologicamente confermato la malattia in stadio IVc secondo la stadiazione TNM, AJCC 8a edizione, considerata refrattaria alla chemioterapia combinata a base di platino e alla terapia con anticorpi anti-PD-1/PD-L1.

   c. Coorte C: Tipi di tumore non presenti nella Coorte A e B - Naïve o recidivante refrattario all'anti PD-1/PD-L1

4. Un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1
5. Aspettativa di vita stimata ≥3 mesi
6. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v 1.1
7. I pazienti devono essersi ripresi (ossia, al grado NCI CTCAE ≤1) da tutta la tossicità associata a trattamenti precedenti (eccezione: i pazienti possono entrare con alopecia continua indipendentemente dal grado CTCAE).
8. Tutte le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo Screening, prima della somministrazione del farmaco in studio
9. Le donne in età fertile includono tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa. La postmenopausa è definita come: (1) Amenorrea ≥12 mesi consecutivi senza un'altra causa e un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) >35 mIU/mL; (2) Donne con periodi mestruali irregolari e un livello sierico documentato di FSH >35 mIU/mL; o (3) Donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT)

10. Tutti i pazienti, maschi e femmine, che non sono sterilizzati chirurgicamente o in postmenopausa come definito sopra, devono accettare di utilizzare un doppio controllo delle nascite efficace durante lo studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.

    Metodi contraccettivi altamente efficaci sono i contraccettivi ormonali (orali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini), la sterilizzazione del partner maschile o l'astinenza totale dai rapporti eterosessuali, quando questo è lo stile di vita preferito e abituale del paziente. Nota: il metodo a doppia barriera (p. es., preservativi sintetici, diaframma o cappuccio cervicale con schiuma, crema o gel spermicida), astinenza periodica (come calendario, sintotermica, post-ovulazione), astinenza (coito interrotto), amenorrea da allattamento e il solo spermicida non sono accettabili come metodi contraccettivi altamente efficaci

11. I pazienti hanno un'adeguata funzionalità ematologica e d'organo, definita come:

    1. ANC ≥1500 mm3 senza richiedere G-CSF
    2. Piastrine ≥100.000/mm3
    3. Emoglobina ≥9 g/dL Nota: pazienti con Hb da 7 a ≤9 g/dL (senza sanguinamento) sottoposti a trasfusione prima della somministrazione per soddisfare i criteri di ammissibilità
    4. Creatinina sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio di riferimento o clearance della creatinina ≥50 mL/min nei 28 giorni precedenti l'arruolamento (calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault o dalla raccolta delle urine delle 24 ore).
    5. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato transaminasi (AST) ≤3,0 × il limite superiore della norma (ULN) in assenza di coinvolgimento epatico o ≤5 × ULN con coinvolgimento epatico
    6. Coagulazione adeguata: tempo di protrombina (PT), un rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5×ULN o per i pazienti che richiedono terapia anticoagulante, il PT/INR, aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'anticoagulante somministrato agente
    7. Bilirubina totale ≤1,5×ULN (o bilirubina totale sierica ≤3×ULN per i pazienti con malattia di Gilbert)
12. I pazienti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica dello studio

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento o in attesa di concepire un bambino entro la durata prevista dello studio
2. Storia o evidenza di rischio cardiovascolare (CV) incluso uno dei seguenti: Storia recente (negli ultimi 6 mesi) di grave aritmia cardiaca incontrollata o anomalie ECG clinicamente significative incluso blocco atrioventricolare di secondo grado (Tipo II) o terzo grado; Cardiomiopatia, infarto del miocardio, sindromi coronariche acute (inclusa angina pectoris instabile), angioplastica coronarica, impianto di stent o innesto di bypass negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento; Insufficienza cardiaca congestizia (classe II, III o IV) come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
3. Pazienti con marcato prolungamento dell'intervallo QTc al basale (intervallo QT corretto per la frequenza mediante la formula di Fridericia [QTcF] ≥470 msec per le donne e ≥450 msec per gli uomini sull'ECG ottenuto allo Screening per mezzo di tre ECG).
4. Uso di farmaci concomitanti noti per prolungare moderatamente o gravemente l'intervallo QT.
5. Pazienti con infezione attiva o in corso che richiedono una terapia antibiotica sistemica EV. Pazienti con virus di Epstein-Barr attivo o in corso, virus dell'epatite B o virus dell'epatite C o con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), tubercolosi o altre infezioni note entro 4 settimane.
6. Malattie polmonari clinicamente significative, malattie renali o delle vie urinarie croniche o ricorrenti, malattie del fegato, disturbi endocrini, disturbi autoimmuni o condizioni neuromuscolari, muscoloscheletriche o mucocutanee che, secondo l'opinione dello sperimentatore, mettono il paziente a rischio aggiuntivo partecipando al studiare o comunque rendere il paziente non idoneo allo studio
7. - Il paziente ha una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione incontrollata, incluso diabete mellito non controllato o ridotta funzionalità polmonare, o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la compliance allo studio
8. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) eccetto vitiligine o asma/atopia infantile risolta. La terapia sostitutiva, come la tiroxina, l'insulina o la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, non è considerata una forma di trattamento sistemico
9. Pazienti con anamnesi di polmonite attiva o di grado ≥ 2 (di qualsiasi eziologia).
10. Pazienti che hanno interrotto una precedente immunoterapia a causa di reazioni avverse immuno-correlate
11. - È in terapia steroidea sistemica cronica in eccesso rispetto alle dosi sostitutive (prednisone ≤10 mg / die è accettabile) o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo. Nota: l'uso di dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il monitor medico dello sponsor o designato
12. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore nelle ultime 4 settimane
13. Pazienti con nuove metastasi cerebrali. I pazienti con metastasi cerebrali trattate (asportate chirurgicamente o irradiate) e stabili sono ammissibili a condizione che il trattamento sia stato effettuato almeno 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio e che la TC cerebrale al basale con mezzo di contrasto o RM entro 2 settimane dall'inizio del farmaco in studio sia negativa per nuove metastasi cerebrali
14. Malattia maligna attiva diversa da quella trattata in questo studio. Eccezioni: neoplasie che sono state trattate in modo curativo e non si sono ripresentate negli ultimi 2 anni; carcinoma a cellule basali completamente resecato e carcinoma a cellule squamose della pelle; e carcinoma in situ completamente asportato di qualsiasi tipo.

15. Paziente- Trattamento precedente con i seguenti agenti:

    1. Stimolatore dei geni dell'interferone (STING) agonista in qualsiasi momento.
    2. Terapia antitumorale o terapia sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve; "Inibitori del punto di controllo", inclusi gli inibitori del recettore della morte programmata-1 (PD-1), PD-L1 e dell'antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4) entro 28 giorni (eccetto la parte 2 Coorte C);
    3. Precedente radioterapia: consentita se almeno 1 lesione misurabile non irradiata è disponibile per la valutazione secondo RECIST versione 1.1 o se è stata irradiata una sola lesione misurabile, la progressione obiettiva è documentata. È richiesto un lavaggio di almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio per radiazioni di qualsiasi uso previsto alle estremità per metastasi ossee e 28 giorni per radiazioni al torace, cervello o organi viscerali. Le radiazioni palliative sono consentite in qualsiasi momento prima o durante lo studio.
16. Ricezione di qualsiasi vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio e previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab.
17. Pazienti considerati dagli investigatori per qualsiasi altro motivo non idonei allo studio o incapaci di rispettare tutte le procedure dello studio e gli esami di follow-up.