Evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van SB 11285 alleen en in combinatie met atezolizumab bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Patiënt is minstens ≥18 jaar oud (man of vrouw).

2. Ziektekenmerken voor patiënten in deel 1:

   a. Patiënt met een histologisch of cytologisch bevestigde solide tumor die lokaal gevorderd of gemetastaseerd of inoperabel is en ziekteprogressie vertoont na behandeling met beschikbare therapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren of die behandeling niet verdragen.

   Opmerking: Tumortypen die van primair belang zijn in Deel 1 Dosisescalatie omvatten tumoren die recidiverend of refractair zijn na anti-PD-1/PD-L1-therapie (inclusief maar niet beperkt tot kwaadaardig melanoom, HNSCC, niercelcarcinoom, hepatocellulair carcinoom, Merkelcelcarcinoom , urotheelkanker, niet-kleincellige longkanker, maagcarcinoom, ovariumcarcinoom, endometriumcarcinoom, TNBC, baarmoederhalskanker en colorectaal carcinoom)

3. Ziektekenmerken en eerdere behandelingen voor patiënten in deel 2:

   1. Cohort A (melanoom): Patiënten met gevorderd of gemetastaseerd melanoom die progressie hebben vertoond na behandeling met een anti-PD-1- of anti-PD-L1-antilichaam. Patiënten met BRAF-gemuteerd melanoom moeten eerder gerichte BRAF/MEK-therapie hebben gekregen.
   2. Cohort B (Hoofd en Nek): Patiënt heeft anti-PD-1/PD-L1 refractair gemetastaseerd of recidiverend HNSCC van de mondholte, orofarynx, hypofarynx of larynx. Deelnemers hebben mogelijk geen primaire tumorplaats van de nasopharynx (elke histologie).

   i. Heeft histologisch bevestigde ziekte van stadium III, IVa of IVb volgens TNM-stadiëring, American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8e editie), met recidiverende of aanhoudende ziekte na definitieve chemoradiatie, die als inoperabel wordt beschouwd en refractair wordt geacht voor zowel op platina gebaseerde combinatiechemotherapie als -PD-1/PD-L1-antilichaamtherapie OF ii. Heeft histologisch bevestigde ziekte van stadium IVc volgens TNM-stadiëring, AJCC 8e editie, beschouwd als refractair voor op platina gebaseerde combinatiechemotherapie en anti-PD-1/PD-L1-antilichaamtherapie.

   c. Cohort C: Tumortypen niet in Cohort A en B - Naïef of recidiverend refractair voor anti-PD-1/PD-L1

4. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
5. Geschatte levensverwachting ≥3 maanden
6. Meetbare ziekte volgens RECIST-criteria v 1.1
7. Patiënten moeten hersteld zijn (dwz tot NCI CTCAE-graad ≤1) van alle toxiciteit geassocieerd met eerdere behandelingen (uitzondering: patiënten kunnen binnenkomen met aanhoudende alopecia, ongeacht de CTCAE-graad).
8. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan bij de screening, voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn alle vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) hebben ondergaan of die niet postmenopauzaal zijn. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als: (1) Amenorroe ≥12 opeenvolgende maanden zonder andere oorzaak en een gedocumenteerde serumspiegel van follikelstimulerend hormoon (FSH) >35 mIE/ml; (2) Vrouwen met een onregelmatige menstruatie en een gedocumenteerd serum-FSH-gehalte >35 mIE/ml; of (3) Vrouwen die hormoonvervangende therapie (HST) ondergaan

10. Alle patiënten, mannen en vrouwen, die niet chirurgisch gesteriliseerd zijn of postmenopauzaal zijn zoals hierboven gedefinieerd, moeten akkoord gaan met het gebruik van dubbele effectieve anticonceptie tijdens de studie en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van de studiemedicatie en 5 maanden na de laatste dosis van de studiemedicatie. atezolizumab.

    Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn hormonale anticonceptiva (oraal, injecteerbaar, pleister, intra-uteriene apparaten), sterilisatie van mannelijke partners of volledige onthouding van heteroseksuele omgang, wanneer dit de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt is. Opmerking: de dubbele-barrièremethode (bijv. synthetische condooms, pessarium of cervicaal kapje met zaaddodend schuim, crème of gel), periodieke onthouding (zoals kalender, symptothermische, post-ovulatie), onthouding (coïtus interruptus), lactatie-amenorroe methode, en zaaddodend middel alleen zijn niet aanvaardbaar als zeer effectieve anticonceptiemethoden

11. Patiënten hebben een adequate hematologische en orgaanfunctie, gedefinieerd als:

    1. ANC ≥1500 mm3 zonder dat G-CSF nodig is
    2. Bloedplaatjes ≥100.000/mm3
    3. Hemoglobine ≥9 g/dl Opmerking: patiënten met Hb 7 tot ≤9 g/dl (zonder bloeding) kregen voorafgaand aan de dosering een transfusie om te voldoen aan de geschiktheidscriteria
    4. Serumcreatinine ≤1,5× bovengrens van normaal (ULN) voor het referentielaboratorium of creatinineklaring ≥50 ml/min binnen de 28 dagen vóór opname (berekend op basis van Cockcroft-Gault-formule of 24-uurs urineverzameling).
    5. Alanineaminotransferase (ALT), aspartaattransaminase (AST) ≤3,0× de bovengrens van normaal (ULN) als er geen leveraantasting is of ≤5×ULN met leveraandoening
    6. Adequate coagulatie: protrombinetijd (PT), een International Normalized Ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5×ULN of voor patiënten die anticoagulantia nodig hebben, de PT/INR, aPTT moeten binnen het therapeutisch bereik van het gegeven anticoagulans liggen tussenpersoon
    7. Totaal bilirubine ≤1,5×ULN (of totaal serumbilirubine ≤3×ULN voor patiënten met de ziekte van Gilbert)
12. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de uitvoering van een studiespecifieke procedure

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of verwachten een kind te krijgen binnen de geplande duur van het onderzoek
2. Voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair (CV) risico, waaronder een van de volgende: Recente (in de afgelopen 6 maanden) voorgeschiedenis van ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of klinisch significante ECG-afwijkingen waaronder tweedegraads (type II) of derdegraads atrioventriculair blok; Cardiomyopathie, myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek, stenting of bypasstransplantatie in de afgelopen 6 maanden vóór inschrijving; Congestief hartfalen (klasse II, III of IV) zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).
3. Patiënten met duidelijke QTc-verlenging bij aanvang (QT-interval gecorrigeerd voor snelheid door Fridericia's formule [QTcF] ≥470 msec voor vrouwen en ≥450 msec voor mannen op het ECG verkregen bij screening door middel van drie ECG's).
4. Gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval matig of ernstig verlengen.
5. Patiënten met een actieve of aanhoudende infectie die systemische IV-antibioticatherapie nodig hebben. Patiënten met actief of aanhoudend Epstein-Barr-virus, hepatitis B-virus of hepatitis C-virus of met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), tuberculose of andere infecties binnen 4 weken.
6. Klinisch significante longziekte, chronische of recidiverende nier- of urinewegziekte, leverziekte, endocriene stoornis, auto-immuunziekte of neuromusculaire, musculoskeletale of mucocutane aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt een extra risico opleveren door deel te nemen aan de studie of anderszins de patiënt ongeschikt maken voor de studie
7. De patiënt heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde infectie, inclusief ongecontroleerde diabetes mellitus of verminderde longfunctie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van het onderzoek zouden beperken
8. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva), behalve vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen. Vervangingstherapie, zoals thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
9. Patiënten met een voorgeschiedenis van of actieve pneumonitis Graad ≥ 2 (van elke etiologie).
10. Patiënten die eerdere immunotherapie hebben gestaakt vanwege immuungerelateerde bijwerking(en)
11. Is op chronische systemische steroïdentherapie die hoger is dan vervangende doses (prednison ≤10 mg / dag is acceptabel), of op enige andere vorm van immunosuppressieve medicatie. Opmerking: het gebruik van fysiologische vervangende doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de medische monitor van de sponsor of een aangewezen persoon.
12. Patiënten die in de afgelopen 4 weken een grote operatie hebben ondergaan
13. Patiënten met nieuwe hersenmetastasen. Patiënten met behandelde (chirurgisch weggesneden of bestraalde) en stabiele hersenmetastasen komen in aanmerking zolang de behandeling ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel plaatsvond en de baseline hersen-CT met contrastmiddel of MRI binnen 2 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel negatief is voor nieuwe hersenmetastasen
14. Andere actieve kwaadaardige ziekte dan die welke in dit onderzoek wordt behandeld. Uitzonderingen: maligniteiten die curatief zijn behandeld en de afgelopen 2 jaar niet zijn teruggekomen; volledig gereseceerd basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid; en volledig gereseceerd carcinoom in situ van elk type.

15. Patiënt- Voorafgaande behandeling met de volgende middelen:

    1. Stimulator van interferongenen (STING) -agonist op elk moment.
    2. Behandeling tegen kanker of onderzoekstherapie binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat het kortst is; "Check-point-remmers", inclusief geprogrammeerde doodreceptor-1 (PD-1), PD-L1 en cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde antigeen 4 (CTLA-4)-remmers binnen 28 dagen (behalve deel 2 Cohort C);
    3. Voorafgaande radiotherapie: toegestaan ​​als ten minste 1 niet-bestraalde meetbare laesie beschikbaar is voor beoordeling volgens RECIST versie 1.1 of als een enkele meetbare laesie is bestraald, objectieve progressie is gedocumenteerd. Een wash-out van ten minste 28 dagen voor aanvang van de studiebehandeling is vereist voor bestraling van elk beoogd gebruik naar de extremiteiten voor botmetastasen en 28 dagen voor bestraling van de borst, hersenen of ingewanden. Palliatieve bestraling is op elk moment voor of tijdens het onderzoek toegestaan.
16. Ontvangst van levende vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel en anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
17. Patiënten die door de Onderzoekers om enige andere reden als ongeschikt voor het onderzoek worden beschouwd of niet in staat zijn om alle onderzoeksprocedures en vervolgonderzoeken uit te voeren.