Оценка безопасности и эффективности SB 11285 отдельно и в комбинации с атезолизумабом у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Возраст пациента не менее ≥18 лет (мужчина или женщина).

2. Характеристики заболевания для пациентов в Части 1:

   а. Пациент с любой гистологически или цитологически подтвержденной солидной опухолью, которая является местно-распространенной, метастатической или нерезектабельной опухолью и имеет прогрессирование заболевания после лечения доступными методами лечения, которые, как известно, приносят клиническую пользу или которые не переносят лечение.

   Примечание. Типы опухолей, представляющие основной интерес в Части 1 «Увеличение дозы», включают опухоли, которые являются рецидивирующими или рефрактерными после терапии против PD-1/PD-L1 (включая, помимо прочего, злокачественную меланому, HNSCC, почечно-клеточную карциному, гепатоцеллюлярную карциному, карциному из клеток Меркеля). , уротелиальный, немелкоклеточный рак легкого, карцинома желудка, карцинома яичников, эндометрий, TNBC, рак шейки матки и колоректальная карцинома)

3. Характеристики заболевания и предшествующее лечение пациентов в Части 2:

   1. Когорта А (меланома): пациенты с прогрессирующей или метастатической меланомой, прогрессировавшей после лечения антителами анти-PD-1 или анти-PD-L1. Пациенты с меланомой с мутацией BRAF должны ранее получать таргетную терапию BRAF/MEK.
   2. Когорта B (голова и шея): пациент имеет рефрактерный метастатический или рецидивирующий HNSCC к анти-PD-1/PD-L1 в полости рта, ротоглотке, гортаноглотке или гортани. У участников может отсутствовать первичный очаг опухоли носоглотки (любая гистология).

   я. Имеет гистологически подтвержденную стадию III, IVa или IVb заболевания в соответствии со стадией TNM, Американский объединенный комитет по раку (AJCC, 8-е издание), с рецидивирующим или персистирующим заболеванием после окончательной химиолучевой терапии, считается нерезектабельным и считается рефрактерным как к комбинированной химиотерапии на основе платины, так и к антигипертензивным препаратам. - Терапия антителами PD-1/PD-L1 ИЛИ ii. Имеет гистологически подтвержденную стадию заболевания IVc в соответствии со стадией TNM, 8-е издание AJCC, считается рефрактерным к комбинированной химиотерапии на основе платины и терапии антителами против PD-1/PD-L1.

   в. Когорта C: Типы опухолей, не входящие в когорты A и B — первичные или рецидивирующие, рефрактерные к анти-PD-1/PD-L1

4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1
5. Расчетная продолжительность жизни ≥3 месяцев
6. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST v 1.1
7. Пациенты должны выздороветь (т. е. до степени NCI CTCAE ≤1) от всех токсических явлений, связанных с предыдущим лечением (исключение: пациенты могут поступать с продолжающейся алопецией независимо от степени CTCAE).
8. Все женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге до введения исследуемого препарата.
9. К женщинам детородного возраста относятся все женщины, у которых наступило менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как: (1) аменорея ≥12 месяцев подряд без другой причины и документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке >35 мМЕ/мл; (2) женщины с нерегулярными менструациями и документально подтвержденным уровнем ФСГ в сыворотке >35 мМЕ/мл; или (3) женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ)

10. Все пациенты, мужчины и женщины, не подвергшиеся хирургической стерилизации или не находящиеся в постменопаузе, как определено выше, должны дать согласие на использование двойного эффективного противозачаточного средства во время исследования и в течение как минимум 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата и 5 месяцев после приема последней дозы препарата. атезолизумаб.

    Высокоэффективными методами контрацепции являются гормональные контрацептивы (пероральные, инъекционные, пластыри, внутриматочные спирали), стерилизация партнера-мужчины или полное воздержание от гетеросексуальных контактов, когда это предпочтительный и обычный образ жизни пациентки. Примечание. Метод двойного барьера (например, синтетические презервативы, диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидной пеной, кремом или гелем), периодическое воздержание (например, календарное, симптотермальное, постовуляционное), абстиненция (прерванный половой акт), лактационная аменорея метод и только спермицид неприемлемы в качестве высокоэффективных методов контрацепции.

11. Пациенты имеют адекватную гематологическую и органную функцию, определяемую как:

    1. ANC ≥1500 мм3 без необходимости G-CSF
    2. Тромбоциты ≥100 000/мм3
    3. Гемоглобин ≥9 г/дл Примечание. Пациентам с гемоглобином от 7 до ≤9 г/дл (без кровотечения) перед введением дозы проводят гемоглобин, чтобы соответствовать критериям включения.
    4. Креатинин сыворотки ≤1,5× верхняя граница нормы (ВГН) для референс-лаборатории или клиренс креатинина ≥50 мл/мин в течение 28 дней до регистрации (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта или сбору мочи за 24 часа).
    5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3,0× верхняя граница нормы (ВГН) при отсутствии поражения печени или ≤5×ВГН с поражением печени
    6. Адекватная коагуляция: протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5×ВГН или для пациентов, нуждающихся в антикоагулянтной терапии, ПВ/МНО, аЧТВ должно быть в пределах терапевтического диапазона данного антикоагулянта агент
    7. Общий билирубин ≤1,5×ВГН (или общий билирубин сыворотки ≤3×ВГН для пациентов с болезнью Жильбера)
12. Пациенты должны быть готовы и способны предоставить письменное информированное согласие до выполнения любой процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

1. Женщины, которые беременны или кормят грудью или ожидают зачатия ребенка в течение прогнозируемой продолжительности исследования.
2. История или доказательства сердечно-сосудистого (СС) риска, включая любое из следующего: Недавняя (в течение последних 6 месяцев) история серьезной неконтролируемой сердечной аритмии или клинически значимых отклонений ЭКГ, включая атриовентрикулярную блокаду второй степени (тип II) или третьей степени; Кардиомиопатия, инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику, стентирование или шунтирование в течение последних 6 месяцев до включения в исследование; Застойная сердечная недостаточность (класс II, III или IV) в соответствии с системой функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
3. Пациенты с выраженным исходным удлинением интервала QTc (интервал QT с поправкой на частоту по формуле Фридериции [QTcF] ≥470 мс для женщин и ≥450 мс для мужчин на ЭКГ, полученной при скрининге с помощью трех ЭКГ).
4. Использование сопутствующих препаратов, которые, как известно, умеренно или сильно удлиняют интервал QT.
5. Пациенты с активной или продолжающейся инфекцией, нуждающиеся в системной внутривенной антибактериальной терапии. Пациенты с активным или текущим вирусом Эпштейна-Барр, вирусом гепатита В или вирусом гепатита С или с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), туберкулезом или другими инфекциями в течение 4 недель.
6. Клинически значимое заболевание легких, хроническое или рецидивирующее заболевание почек или мочевыводящих путей, заболевание печени, эндокринное заболевание, аутоиммунное заболевание или нервно-мышечные, костно-мышечные или слизисто-кожные заболевания, которые, по мнению исследователя, подвергают пациента дополнительному риску при участии в исследование или иным образом сделать пациента непригодным для исследования
7. У пациента имеется неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую инфекцию, включая неконтролируемый сахарный диабет или снижение функции легких, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение режима исследования.
8. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов), за исключением витилиго или разрешенной детской астмы/атопии. Заместительная терапия, такая как тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности, не считается формой системного лечения.
9. Пациенты с историей или активным пневмонитом ≥ 2 степени (любой этиологии).
10. Пациенты, прекратившие предшествующую иммунотерапию из-за побочных реакций, связанных с иммунной системой.
11. Получает постоянную системную стероидную терапию в дозах, превышающих заместительную (допускается преднизолон ≤10 мг/день), или принимает любую другую форму иммунодепрессантов. Примечание. Использование физиологических заместительных доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с медицинским монитором Спонсора или назначенным лицом.
12. Пациенты, перенесшие серьезные операции в течение последних 4 недель
13. Пациенты с новыми метастазами в головной мозг. Пациенты с пролеченными (хирургическим путем или облученными) и стабильными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если лечение проводилось не менее чем за 4 недели до начала приема исследуемого препарата, а исходная КТ головного мозга с контрастом или МРТ в течение 2 недель после начала приема исследуемого препарата дает отрицательный результат новые метастазы в головной мозг
14. Активное злокачественное заболевание, отличное от того, которое лечится в этом исследовании. Исключения: злокачественные новообразования, пролеченные радикально и не рецидивировавшие в течение последних 2 лет; полностью резецированный базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак кожи; и полностью резецированная карцинома in situ любого типа.

15. Пациент - предварительное лечение следующими препаратами:

    1. Стимулятор генов интерферона (STING) агонист в любое время.
    2. Противораковая терапия или экспериментальная терапия в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче; «ингибиторы контрольных точек», включая ингибиторы рецептора запрограммированной смерти-1 (PD-1), PD-L1 и цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4 (CTLA-4) в течение 28 дней (за исключением части 2 когорты C);
    3. Предшествующая лучевая терапия: допустима, если для оценки в соответствии с RECIST версии 1.1 доступно по крайней мере 1 необлученное измеримое поражение или если было облучено одиночное измеримое поражение, документально подтверждено объективное прогрессирование. Требуется отмывание не менее чем за 28 дней до начала исследуемого лечения для лучевой терапии любого предполагаемого использования на конечности при метастазах в кости и за 28 дней для лучевой терапии грудной клетки, головного мозга или внутренних органов. Паллиативное облучение допустимо в любое время до или во время исследования.
16. Получение любых живых вакцин в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата и ожидание необходимости такой вакцины во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
17. Пациенты, которых Исследователи по какой-либо другой причине считают непригодными для участия в исследовании или неспособными соблюдать все процедуры исследования и последующие обследования.