Ocena bezpieczeństwa i skuteczności samego SB 11285 oraz w skojarzeniu z atezolizumabem u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent ma co najmniej 18 lat (mężczyzna lub kobieta).

2. Charakterystyka choroby u pacjentów w części 1:

   a. Pacjenci z jakimkolwiek guzem litym potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie, który jest miejscowo zaawansowany, z przerzutami lub guzem nieoperacyjnym, u którego występuje progresja choroby po leczeniu dostępnymi terapiami, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne, lub którzy nie tolerują leczenia.

   Uwaga: Rodzaje guzów, których dotyczy eskalacja dawki w części 1, obejmują guzy, które uległy nawrotowi lub są oporne na terapię anty-PD-1/PD-L1 (w tym między innymi czerniak złośliwy, HNSCC, rak nerkowokomórkowy, rak wątrobowokomórkowy, rak z komórek Merkla rak urotelialny, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak żołądka, rak jajnika, endometrium, TNBC, rak szyjki macicy i rak jelita grubego)

3. Charakterystyka choroby i wcześniejsze leczenie pacjentów w Części 2:

   1. Kohorta A (czerniak): Pacjenci z zaawansowanym lub przerzutowym czerniakiem, u których doszło do progresji po leczeniu przeciwciałem anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAF musieli wcześniej otrzymać terapię celowaną BRAF/MEK.
   2. Kohorta B (głowa i szyja): Pacjent ma opornego na leczenie anty-PD-1/PD-L1 przerzutowego lub nawrotowego HNSCC w jamie ustnej, części ustnej gardła, części gardła dolnego lub krtani. Uczestnicy mogą nie mieć ogniska pierwotnego guza nosogardzieli (jakakolwiek histologia).

   ja. Ma histologicznie potwierdzoną chorobę w stadium III, IVa lub IVb według stopnia zaawansowania TNM według American Joint Committee on Cancer (AJCC, wydanie 8), z nawracającą lub utrzymującą się chorobą po ostatecznej chemioradioterapii, uznaną za nieoperacyjną i uznaną za oporną zarówno na chemioterapię skojarzoną opartą na platynie, jak i na antybiotyki -terapia przeciwciałami PD-1/PD-L1 LUB ii. Ma histologicznie potwierdzoną chorobę w stadium IVc według stopnia zaawansowania TNM, wydanie 8 AJCC, uznaną za oporną na chemioterapię skojarzoną opartą na platynie i terapię przeciwciałami anty-PD-1/PD-L1.

   c. Kohorta C: Rodzaje guzów nieuwzględnione w Kohorcie A i B — Naiwni lub z nawrotem oporni na anty-PD-1/PD-L1

4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
5. Szacunkowa długość życia ≥3 miesiące
6. Mierzalna choroba według kryteriów RECIST v 1.1
7. Pacjenci muszą być wyleczeni (tj. do stopnia ≤1 wg NCI CTCAE) po całej toksyczności związanej z poprzednimi zabiegami (wyjątek: pacjenci mogą zgłaszać się z utrzymującym się łysieniem niezależnie od stopnia CTCAE).
8. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego przed podaniem badanego leku
9. Kobiety w wieku rozrodczym to każda kobieta, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie. Okres pomenopauzalny definiuje się jako: (1) Brak miesiączki trwający ≥12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny i udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy >35 mIU/ml; (2) Kobiety z nieregularnymi miesiączkami i udokumentowanym poziomem FSH w surowicy >35 mIU/ml; lub (3) Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ)

10. Wszyscy pacjenci, mężczyźni i kobiety, którzy nie są sterylizowani chirurgicznie lub po menopauzie, jak zdefiniowano powyżej, muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnej skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce badanego leku i 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku atezolizumab.

    Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne, iniekcyjne, plastry, wkładki domaciczne), sterylizacja partnera lub całkowita abstynencja od współżycia heteroseksualnego, gdy jest to preferowany i zwyczajowy tryb życia pacjentki. Uwaga: metoda podwójnej bariery (np. syntetyczne prezerwatywy, diafragma lub kapturek naszyjkowy z pianką, kremem lub żelem plemnikobójczym), okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, objawowo-termiczna, poowulacyjna), odstawienie (stosunek przerwany), brak miesiączki i sam środek plemnikobójczy są niedopuszczalne jako wysoce skuteczne metody antykoncepcji

11. Pacjenci mają odpowiednią funkcję hematologiczną i narządową, zdefiniowaną jako:

    1. ANC ≥1500 mm3 bez konieczności stosowania G-CSF
    2. Płytki krwi ≥100 000/mm3
    3. Hemoglobina ≥9 g/dl Uwaga: Pacjenci z Hb 7 do ≤9 g/dl (bez krwawienia) przetoczeni przed podaniem dawki w celu spełnienia kryteriów kwalifikacji
    4. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) dla laboratorium referencyjnego lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min w ciągu 28 dni przed włączeniem (obliczony na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinnej zbiórki moczu).
    5. Aminotransferaza alaninowa (ALT), transaminaza asparaginianowa (AspAT) ≤3,0 × górna granica normy (GGN), jeśli nie ma zajęcia wątroby lub ≤5 × GGN z zajęciem wątroby
    6. Odpowiednia krzepliwość: czas protrombinowy (PT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5×GGN lub u pacjentów wymagających leczenia przeciwzakrzepowego PT/INR, aPTT powinno mieścić się w zakresie terapeutycznym danego antykoagulantu agent
    7. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× ULN (lub bilirubina całkowita w surowicy ≤3 × ULN u pacjentów z chorobą Gilberta)
12. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety, które są w ciąży lub karmią piersią lub spodziewają się poczęcia dziecka w przewidywanym czasie trwania badania
2. Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego (CV), w tym którekolwiek z poniższych: Niedawna (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) historia poważnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca lub klinicznie istotnych nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (typu II) lub trzeciego stopnia; Kardiomiopatia, zawał mięśnia sercowego, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dusznica bolesna), angioplastyka wieńcowa, stentowanie lub pomostowanie w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem; Zastoinowa niewydolność serca (klasa II, III lub IV) zgodnie z definicją systemu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA).
3. Pacjenci z wyraźnym początkowym wydłużeniem odstępu QTc (odstęp QT skorygowany o częstość za pomocą wzoru Fridericia [QTcF] ≥470 ms dla kobiet i ≥450 ms dla mężczyzn w zapisie EKG uzyskanym podczas badania przesiewowego na podstawie trzech zapisów EKG).
4. Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że umiarkowanie lub poważnie wydłużają odstęp QT.
5. Pacjenci z czynnym lub toczącym się zakażeniem wymagającym ogólnoustrojowej antybiotykoterapii dożylnej. Pacjenci z czynnym lub obecnym wirusem Epsteina-Barra, wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C lub ze znanym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), gruźlicą lub innymi zakażeniami w ciągu 4 tygodni.
6. Klinicznie istotna choroba płuc, przewlekła lub nawracająca choroba nerek lub dróg moczowych, choroba wątroby, zaburzenie endokrynologiczne, zaburzenie autoimmunologiczne lub schorzenia nerwowo-mięśniowe, mięśniowo-szkieletowe lub skórno-śluzówkowe, które w opinii badacza narażają pacjenta na dodatkowe ryzyko poprzez udział w badania lub w inny sposób sprawić, że pacjent nie będzie się nadawał do badania
7. Pacjent ma niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi niekontrolowaną infekcję, w tym niekontrolowaną cukrzycę lub upośledzoną czynność płuc, lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z badaniem
8. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych), z wyjątkiem bielactwa lub ustąpienia astmy/atopii dziecięcej. Terapia zastępcza, taka jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej, nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
9. Pacjenci z zapaleniem płuc w wywiadzie lub czynnym zapaleniem płuc stopnia ≥ 2 (o dowolnej etiologii).
10. Pacjenci, którzy przerwali wcześniejszą immunoterapię z powodu działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego
11. Jest na przewlekłej systemowej terapii sterydowej w dawkach przekraczających dawki zastępcze (prednizon ≤10 mg/dobę jest dopuszczalny) lub na jakiejkolwiek innej postaci leków immunosupresyjnych. Uwaga: Stosowanie fizjologicznych dawek zastępczych kortykosteroidów może zostać zatwierdzone po konsultacji z Monitorem Medycznym Sponsora lub wyznaczoną przez niego osobą
12. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu ostatnich 4 tygodni
13. Pacjenci z nowym przerzutem do mózgu. Pacjenci z leczonymi (wyciętymi chirurgicznie lub napromieniowanymi) i stabilnymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, o ile leczenie trwało co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, a wyjściowa tomografia komputerowa mózgu z kontrastem lub MRI w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem dała wynik ujemny w kierunku nowe przerzuty do mózgu
14. Aktywna choroba nowotworowa inna niż leczona w tym badaniu. Wyjątki: nowotwory, które były leczone leczniczo i nie nawróciły w ciągu ostatnich 2 lat; całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy skóry; i całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.

15. Pacjent- Wcześniejsze leczenie następującymi lekami:

    1. Stymulator agonisty genów interferonu (STING) w dowolnym momencie.
    2. Terapia przeciwnowotworowa lub terapia eksperymentalna w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; „Inhibitory punktu kontrolnego”, w tym inhibitory receptora zaprogramowanej śmierci 1 (PD-1), PD-L1 i antygenu 4 związanego z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4) w ciągu 28 dni (z wyjątkiem części 2 Kohorta C);
    3. Wcześniejsza radioterapia: dopuszczalna, jeśli co najmniej 1 nienapromieniowana, mierzalna zmiana jest dostępna do oceny zgodnie z RECIST wersja 1.1 lub jeśli pojedyncza mierzalna zmiana została napromieniowana, udokumentowana jest obiektywna progresja. Wymagane jest wymywanie co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia w przypadku naświetlania kończyn w przypadku przerzutów do kości w jakimkolwiek zamierzonym zastosowaniu oraz 28 dni w przypadku naświetlania klatki piersiowej, mózgu lub narządów wewnętrznych. Promieniowanie paliatywne jest dopuszczalne w dowolnym momencie przed lub w trakcie badania.
16. Otrzymanie jakichkolwiek żywych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania leku i przewidywanie zapotrzebowania na taką szczepionkę podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.
17. Pacjenci uznani przez badaczy z jakiegokolwiek innego powodu za nieodpowiednich do badania lub niezdolnych do przestrzegania wszystkich procedur badania i badań kontrolnych.