Evaluering af sikkerhed og effektivitet af SB 11285 alene og i kombination med atezolizumab hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patienten er mindst ≥18 år (mand eller kvinde).

2. Sygdomskarakteristika for patienter i del 1:

   en. Patient med en hvilken som helst histologisk eller cytologisk bekræftet solid tumor, som er lokalt fremskreden eller metastatisk eller ikke-operabel tumor, og som har sygdomsprogression efter behandling med tilgængelige behandlinger, der vides at give klinisk fordel, eller som er intolerante over for behandling.

   Bemærk: Tumortyper af primær interesse i del 1-dosiseskalering omfatter tumorer, som er recidiverende eller refraktære efter anti-PD-1/PD-L1-behandling (omfatter, men ikke begrænset til malignt melanom, HNSCC, nyrecellekarcinom, hepatocellulært karcinom, Merkelcellekarcinom , urothelial, ikke-småcellet lungecancer, gastrisk carcinom, ovariecarcinom, endometrie, TNBC, livmoderhalskræft og kolorektal carcinom)

3. Sygdomskarakteristika og tidligere behandlinger for patienter i del 2:

   1. Kohorte A (melanom): Patienter med fremskreden eller metastatisk melanom, som har udviklet sig efter behandling med et anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antistof. Patienter med BRAF muteret melanom skal tidligere have modtaget BRAF/MEK målrettet behandling.
   2. Kohorte B (hoved og hals): Patienten har anti-PD-1/PD-L1 refraktær metastatisk eller tilbagevendende HNSCC i mundhulen, oropharynx, hypopharynx eller larynx. Deltagerne har muligvis ikke et primært tumorsted i nasopharynx (enhver histologi).

   jeg. Har histologisk bekræftet sygdomsstadie III, IVa eller IVb pr. TNM-stadieinddeling, American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8. udgave), med tilbagevendende eller vedvarende sygdom efter definitiv kemoradiation, anset for inoperabel og anses for at være refraktær over for både platinbaseret kombinationskemoterapi og anti -PD-1/PD-L1 antistofterapi ELLER ii. Har histologisk bekræftet Stage IVc-sygdom pr. TNM-stadieinddeling, AJCC 8. udgave, betragtet som refraktær over for platinbaseret kombinationskemoterapi og anti-PD-1/PD-L1 antistofterapi.

   c. Kohorte C: Tumortyper, der ikke er i kohorte A og B - Naive eller recidiverende refraktære over for anti PD-1/PD-L1

4. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤1
5. Estimeret forventet levetid ≥3 måneder
6. Målbar sygdom i henhold til RECIST kriterier v 1.1
7. Patienterne skal være kommet sig (dvs. til NCI CTCAE-grad ≤1) fra al toksicitet forbundet med tidligere behandlinger (undtagelse: patienter kan komme ind med fortsat alopeci uanset CTCAE-grad).
8. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening, før studiets lægemiddeladministration
9. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopausal er defineret som: (1) Amenoré ≥12 på hinanden følgende måneder uden anden årsag og et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau >35 mIU/ml; (2) Kvinder med uregelmæssige menstruationer og et dokumenteret serum-FSH-niveau >35 mIU/ml; eller (3) Kvinder i hormonbehandling (HRT)

10. Alle patienter, mænd og kvinder, som ikke er kirurgisk steriliserede eller postmenopausale som defineret ovenfor, skal acceptere at bruge dobbelt effektiv prævention under undersøgelsen og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin og 5 måneder efter den sidste dosis af atezolizumab.

    Meget effektive præventionsmetoder er hormonelle præventionsmidler (orale, injicerbare, plaster, intrauterine anordninger), sterilisering af mandlige partnere eller total afholdenhed fra heteroseksuelt samleje, når dette er den foretrukne og sædvanlige livsstil for patienten. Bemærk: Dobbeltbarrieremetoden (f.eks. syntetiske kondomer, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende skum, creme eller gel), periodisk abstinens (såsom kalender, symptotermisk, post-ægløsning), abstinenser (coitus interruptus), amenoré metode, og kun sæddræbende midler er ikke acceptable som højeffektive præventionsmetoder

11. Patienter har tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion, defineret som:

    1. ANC ≥1500 mm3 uden at kræve G-CSF
    2. Blodplader ≥100.000/mm3
    3. Hæmoglobin ≥9 g/dL Bemærk: Patienter med Hb 7 til ≤9 g/dL (uden blødning) transfunderet før dosering for at opfylde berettigelseskriterierne
    4. Serumkreatinin ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN) for referencelaboratoriet eller kreatininclearance ≥50 ml/min inden for de 28 dage før indskrivning (beregnet ud fra Cockcroft-Gaults formel eller 24 timers urinopsamling).
    5. Alaninaminotransferase (ALT), aspartattransaminase (AST) ≤3,0× den øvre grænse for normal (ULN) hvis ingen leverpåvirkning eller ≤5×ULN med leverpåvirkning
    6. Tilstrækkelig koagulation: protrombintid (PT), en International Normalized Ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5×ULN eller for patienter, der har behov for antikoagulantbehandling, skal PT/INR, aPTT være inden for det terapeutiske område af det givne antikoagulant. agent
    7. Total bilirubin ≤1,5×ULN (eller total serumbilirubin ≤3×ULN for patienter med Gilberts sygdom)
12. Patienter skal være villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke forud for udførelsen af ​​en undersøgelsesspecifik procedure

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinder, der er gravide eller ammer eller forventer at blive gravide inden for den forventede varighed af undersøgelsen
2. Anamnese eller tegn på kardiovaskulær (CV) risiko, herunder en eller flere af følgende: Nylig (inden for de seneste 6 måneder) anamnese med alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller klinisk signifikante EKG-abnormiteter inklusive andengrads (Type II) eller tredjegrads atrioventrikulær blokering; Kardiomyopati, myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina pectoris), koronar angioplastik, stenting eller bypasstransplantation inden for de seneste 6 måneder før tilmelding; Kongestiv hjertesvigt (Klasse II, III eller IV) som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikationssystem (NYHA).
3. Patienter med markant baseline QTc-forlængelse (QT-interval korrigeret for frekvens ved Fridericias formel [QTcF] ≥470 msek for kvinder og ≥450 msek for mænd på EKG opnået ved screening ved hjælp af tre EKG'er).
4. Brug af samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet moderat eller alvorligt.
5. Patienter med aktiv eller igangværende infektion, der kræver systemisk IV-antibiotisk behandling. Patienter med aktiv eller igangværende Epstein-Barr virus, hepatitis B virus eller hepatitis C virus eller med kendt human immundefekt virus (HIV) infektion, tuberkulose eller andre infektioner inden for 4 uger.
6. Klinisk signifikant lungesygdom, kronisk eller tilbagevendende nyre- eller urinvejssygdom, leversygdom, endokrin lidelse, autoimmun lidelse eller neuromuskulære, muskuloskeletale eller mukokutane tilstande, der efter investigators mening sætter patienten i yderligere risiko ved at deltage i undersøgelse eller på anden måde gøre patienten uegnet til undersøgelsen
7. Patienten har ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret infektion, herunder ukontrolleret diabetes mellitus eller nedsat lungefunktion, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelsen
8. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) undtagen vitiligo eller løst astma/atopi hos børn. Erstatningsterapi, såsom thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens, betragtes ikke som en form for systemisk behandling
9. Patienter med en historie med eller aktiv pneumonitis Grad ≥ 2 (fra enhver ætiologi).
10. Patienter, der har afbrudt tidligere immunterapi på grund af immunrelaterede bivirkninger
11. Er i kronisk systemisk steroidbehandling ud over erstatningsdoser (prednison ≤10 mg/dag er acceptabelt), eller på enhver anden form for immunsuppressiv medicin. Bemærk: Brugen af ​​fysiologiske erstatningsdoser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med sponsorens medicinske monitor eller udpeget
12. Patienter, der har gennemgået en større operation inden for de sidste 4 uger
13. Patienter med ny hjernemetastaser. Patienter med behandlede (kirurgisk udskårne eller bestrålede) og stabile hjernemetastaser er berettigede, så længe behandlingen var mindst 4 uger før påbegyndelse af forsøgslægemidlet og baseline hjerne-CT med kontrast eller MR inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet er negativ for nye hjernemetastaser
14. Aktiv malign sygdom ud over den, der behandles i denne undersøgelse. Undtagelser: maligniteter, der blev behandlet kurativt og ikke er vendt tilbage inden for de seneste 2 år; fuldstændigt resektioneret basalcellekarcinom og pladecellekarcinom i huden; og fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type.

15. Patient- Forudgående behandling med følgende midler:

    1. Stimulator af interferon gener (STING) agonist til enhver tid.
    2. Anticancerterapi eller forsøgsbehandling inden for 28 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest; "Checkpoint-hæmmere", inklusive programmeret dødsreceptor-1 (PD-1), PD-L1 og cytotoksiske T-lymfocyt-associerede antigen 4 (CTLA-4) hæmmere inden for 28 dage (undtagen del 2 kohorte C);
    3. Forudgående strålebehandling: tilladt, hvis mindst 1 ikke-bestrålet målbar læsion er tilgængelig til vurdering i henhold til RECIST version 1.1, eller hvis en enkelt målbar læsion blev bestrålet, objektiv progression er dokumenteret. En udvaskning af mindst 28 dage før start af studiebehandling for stråling af enhver tilsigtet anvendelse til ekstremiteterne for knoglemetastaser og 28 dage for stråling til brystet, hjernen eller viscerale organer er påkrævet. Palliativ stråling er tilladt på ethvert tidspunkt før eller under undersøgelsen.
16. Modtagelse af levende vacciner inden for 4 uger før påbegyndelse af forsøgslægemidlet og forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
17. Patienter, som af efterforskerne af andre årsager anses for at være uegnede til undersøgelsen eller ude af stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og opfølgende undersøgelser.