Evaluación de la seguridad y eficacia de SB 11285 solo y en combinación con atezolizumab en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. El paciente tiene al menos ≥18 años de edad (hombre o mujer).

2. Características de la enfermedad para pacientes en la Parte 1:

   una. Paciente con cualquier tumor sólido confirmado histológica o citológicamente que sea un tumor localmente avanzado o metastásico o no resecable y que tenga progresión de la enfermedad después del tratamiento con las terapias disponibles que se sabe que confieren un beneficio clínico o que son intolerantes al tratamiento.

   Nota: Los tipos de tumores de interés principal en la Parte 1 Aumento de dosis incluyen tumores que son recidivantes o refractarios después de la terapia anti PD-1/PD-L1 (incluidos, entre otros, melanoma maligno, HNSCC, carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Merkel urotelial, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma gástrico, carcinoma de ovario, endometrio, TNBC, cáncer de cuello uterino y carcinoma colorrectal)

3. Características de la enfermedad y tratamientos previos para pacientes en la Parte 2:

   1. Cohorte A (Melanoma): pacientes con melanoma avanzado o metastásico que han progresado después del tratamiento con un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1. Los pacientes con melanoma con mutación BRAF deben haber recibido previamente terapia dirigida BRAF/MEK.
   2. Cohorte B (Cabeza y cuello): el paciente tiene anti-PD-1/PD-L1 resistente al tratamiento metastásico o recurrente HNSCC de la cavidad oral, la orofaringe, la hipofaringe o la laringe. Los participantes pueden no tener un sitio de tumor primario en la nasofaringe (cualquier histología).

   i. Tiene enfermedad en estadio III, IVa o IVb histológicamente confirmada según la estadificación TNM, American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8.ª edición), con enfermedad recurrente o persistente después de la quimiorradiación definitiva, considerada irresecable y refractaria a la quimioterapia combinada basada en platino y anti -Terapia de anticuerpos PD-1/PD-L1 O ii. Tiene enfermedad en estadio IVc confirmada histológicamente por estadificación TNM, AJCC 8.ª edición, considerada refractaria a la quimioterapia combinada basada en platino y la terapia con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1.

   C. Cohorte C: Tipos de tumores que no están en la Cohorte A y B - Ingenuo o recidivante refractario a anti PD-1/PD-L1

4. Un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
5. Esperanza de vida estimada ≥3 meses
6. Enfermedad medible según criterios RECIST v 1.1
7. Los pacientes deben haberse recuperado (es decir, hasta un grado NCI CTCAE ≤1) de toda la toxicidad asociada con tratamientos previos (excepción: los pacientes pueden ingresar con alopecia continua independientemente del grado CTCAE).
8. Todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la Selección, antes de la administración del fármaco del estudio.
9. Las mujeres en edad fértil incluyen a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. Posmenopáusica se define como: (1) Amenorrea ≥12 meses consecutivos sin otra causa y un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) >35 mUI/mL; (2) Mujeres con períodos menstruales irregulares y un nivel sérico de FSH documentado >35 mIU/mL; o (3) Mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH)

10. Todos los pacientes, hombres y mujeres, que no estén esterilizados quirúrgicamente o sean posmenopáusicos según se define anteriormente, deben aceptar usar un método anticonceptivo doblemente efectivo durante el estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del medicamento del estudio y 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.

    Los métodos anticonceptivos altamente efectivos son los anticonceptivos hormonales (orales, inyectables, parches, dispositivos intrauterinos), la esterilización de la pareja masculina o la abstinencia total de relaciones heterosexuales, cuando este es el estilo de vida preferido y habitual de la paciente. Nota: El método de doble barrera (p. ej., preservativos sintéticos, diafragma o capuchón cervical con espuma, crema o gel espermicida), abstinencia periódica (como calendario, sintotérmica, posovulación), abstinencia (coitus interruptus), amenorrea de la lactancia y el espermicida solo no son aceptables como métodos anticonceptivos altamente efectivos

11. Los pacientes tienen una función hematológica y orgánica adecuada, definida como:

    1. ANC ≥1500 mm3 sin necesidad de G-CSF
    2. Plaquetas ≥100.000/mm3
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL Nota: Pacientes con Hb 7 a ≤9 g/dL (sin sangrado) transfundidos antes de la dosificación para cumplir con los criterios de elegibilidad
    4. Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN) para el laboratorio de referencia o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min en los 28 días anteriores a la inscripción (calculado a partir de la fórmula de Cockcroft-Gault o la recolección de orina de 24 horas).
    5. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato transaminasa (AST) ≤3,0× el límite superior normal (ULN) si no hay compromiso hepático o ≤5×LSN con compromiso hepático
    6. Coagulación adecuada: tiempo de protrombina (PT), un índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN o para pacientes que requieren terapia anticoagulante, el PT/INR, aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del anticoagulante administrado agente
    7. Bilirrubina total ≤1,5×LSN (o bilirrubina sérica total ≤3×LSN para pacientes con enfermedad de Gilbert)
12. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres que están embarazadas o en período de lactancia o que esperan concebir un hijo dentro de la duración prevista del estudio
2. Historial o evidencia de riesgo cardiovascular (CV) que incluye cualquiera de los siguientes: Historial reciente (dentro de los últimos 6 meses) de arritmia cardíaca grave no controlada o anomalías ECG clínicamente significativas, incluido bloqueo auriculoventricular de segundo grado (Tipo II) o tercer grado; Miocardiopatía, infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina de pecho inestable), angioplastia coronaria, colocación de stent o injerto de derivación en los últimos 6 meses antes de la inscripción; Insuficiencia cardíaca congestiva (clase II, III o IV) según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
3. Pacientes con marcada prolongación del QTc basal (intervalo QT corregido por frecuencia mediante la fórmula de Fridericia [QTcF] ≥470 mseg para mujeres y ≥450 mseg para hombres en el ECG obtenido en el Screening mediante tres ECG).
4. Uso de medicamentos concomitantes conocidos por prolongar moderada o gravemente el intervalo QT.
5. Pacientes con infección activa o en curso que requieran terapia antibiótica IV sistémica. Pacientes con virus de Epstein-Barr activo o en curso, virus de hepatitis B o virus de hepatitis C o con infección conocida por virus de inmunodeficiencia humana (VIH), tuberculosis u otras infecciones dentro de las 4 semanas.
6. Enfermedad pulmonar clínicamente significativa, enfermedad renal o urinaria crónica o recurrente, enfermedad hepática, trastorno endocrino, trastorno autoinmune o afecciones neuromusculares, musculoesqueléticas o mucocutáneas que, en opinión del investigador, ponen al paciente en riesgo adicional al participar en el estudio o hacer que el paciente no sea apto para el estudio
7. El paciente tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, una infección no controlada, como diabetes mellitus no controlada o disminución de la función pulmonar, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio.
8. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores), excepto vitíligo o asma/atopia infantil resuelta. La terapia de reemplazo, como la tiroxina, la insulina o la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, no se considera una forma de tratamiento sistémico.
9. Pacientes con antecedentes o neumonitis activa Grado ≥ 2 (de cualquier etiología).
10. Pacientes que han interrumpido la inmunoterapia previa debido a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario
11. Está en terapia crónica con esteroides sistémicos en exceso de las dosis de reemplazo (prednisona ≤10 mg/día es aceptable), o en cualquier otra forma de medicación inmunosupresora. Nota: El uso de dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el Monitor Médico del Patrocinador o la persona designada
12. Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor en las últimas 4 semanas
13. Pacientes con metástasis cerebrales nuevas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas (extirpadas quirúrgicamente o irradiadas) y estables son elegibles siempre que el tratamiento se haya realizado al menos 4 semanas antes del inicio del fármaco del estudio y la TC cerebral inicial con contraste o la RM dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio sea negativa para nuevas metástasis cerebrales
14. Enfermedad maligna activa distinta de la que se trata en este estudio. Excepciones: neoplasias malignas que se trataron de forma curativa y no han reaparecido en los últimos 2 años; carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas de la piel completamente resecado; y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.

15. Paciente- Tratamiento previo con los siguientes agentes:

    1. Stimulator of Interferon Genes (STING) agonista en cualquier momento.
    2. Terapia contra el cáncer o terapia de investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto; "Inhibidores de puntos de control", incluidos los inhibidores del receptor de muerte programada 1 (PD-1), PD-L1 y el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) en un plazo de 28 días (excepto la parte 2, cohorte C);
    3. Radioterapia previa: permisible si al menos 1 lesión medible no irradiada está disponible para evaluación según RECIST versión 1.1 o si se irradió una lesión medible solitaria, se documenta progresión objetiva. Se requiere un lavado de al menos 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio para la radiación de cualquier uso previsto en las extremidades para metástasis óseas y 28 días para la radiación en el tórax, el cerebro o los órganos viscerales. La radiación paliativa está permitida en cualquier momento antes o durante el estudio.
16. Recepción de cualquier vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio y anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab.
17. Pacientes considerados por los investigadores por cualquier otro motivo como inadecuados para el estudio o incapaces de cumplir con todos los procedimientos del estudio y exámenes de seguimiento.