Evaluering av sikkerhet og effekt av SB 11285 alene og i kombinasjon med atezolizumab hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten er minst ≥18 år (mann eller kvinne).

2. Sykdomskarakteristikker for pasienter i del 1:

   en. Pasient med en histologisk eller cytologisk bekreftet solid tumor som er lokalt avansert eller metastatisk eller ikke-opererbar tumor og som har sykdomsprogresjon etter behandling med tilgjengelige terapier som er kjent for å gi klinisk fordel eller som er intolerante overfor behandling.

   Merk: Tumortyper av primær interesse i del 1 doseeskalering inkluderer svulster som er residiverende eller refraktære etter anti-PD-1/PD-L1-behandling (inkluderer men ikke begrenset til malignt melanom, HNSCC, nyrecellekarsinom, hepatocellulært karsinom, Merkelcellekarsinom , urotelial, ikke-småcellet lungekreft, gastrisk karsinom, ovariekarsinom, endometrie, TNBC, livmorhalskreft og kolorektalt karsinom)

3. Sykdomskarakteristikker og tidligere behandlinger for pasienter i del 2:

   1. Kohort A (melanom): Pasienter med avansert eller metastatisk melanom som har utviklet seg etter behandling med et anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antistoff. Pasienter med BRAF mutert melanom må tidligere ha fått BRAF/MEK målrettet behandling.
   2. Kohort B (hode og hals): Pasienten har anti-PD-1/PD-L1 refraktær metastatisk eller tilbakevendende HNSCC i munnhulen, orofarynx, hypopharynx eller larynx. Deltakerne har kanskje ikke et primært tumorsted i nasopharynx (enhver histologi).

   Jeg. Har histologisk bekreftet sykdom i stadium III, IVa eller IVb per TNM-stadie, American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8. utgave), med tilbakevendende eller vedvarende sykdom etter definitiv kjemoradiasjon, ansett som ikke-opererbar og anses som refraktær for både platinabasert kombinasjonskjemoterapi og anti -PD-1/PD-L1 antistoffterapi ELLER ii. Har histologisk bekreftet Stage IVc sykdom per TNM-stadie, AJCC 8. utgave, ansett som refraktær overfor platinabasert kombinasjonskjemoterapi og anti-PD-1/PD-L1 antistoffterapi.

   c. Kohort C: Tumortyper som ikke er i kohort A og B - Naive eller residiverende refraktære mot anti PD-1/PD-L1

4. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤1
5. Estimert forventet levealder ≥3 måneder
6. Målbar sykdom i henhold til RECIST-kriterier v 1.1
7. Pasienter må ha kommet seg (dvs. til NCI CTCAE-grad ≤1) fra all toksisitet assosiert med tidligere behandlinger (unntak: pasienter kan gå inn med vedvarende alopeci uavhengig av CTCAE-grad).
8. Alle kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest ved Screening, før studielegemiddeladministrasjon
9. Kvinner i fertil alder inkluderer alle kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopausal er definert som: (1) Amenoré ≥12 påfølgende måneder uten annen årsak og et dokumentert nivå av follikkelstimulerende hormon (FSH) >35 mIU/ml; (2) Kvinner med uregelmessig menstruasjon og dokumentert serum-FSH-nivå >35 mIU/ml; eller (3) kvinner på hormonbehandling (HRT)

10. Alle pasienter, menn og kvinner, som ikke er kirurgisk sterilisert eller postmenopausale som definert ovenfor, må godta å bruke dobbel effektiv prevensjon under studien og i minst 28 dager etter siste dose med studiemedisin og 5 måneder etter siste dose av atezolizumab.

    Svært effektive prevensjonsmetoder er hormonelle prevensjonsmidler (orale, injiserbare, plaster, intrauterine enheter), sterilisering av mannlige partnere eller total avholdenhet fra heteroseksuelt samleie, når dette er den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Merk: Dobbelbarrieremetoden (f.eks. syntetiske kondomer, membran eller livmorhalshette med sæddrepende skum, krem ​​eller gel), periodisk avholdenhet (som kalender, symptotermisk, etter eggløsning), abstinens (coitus interruptus), amenoré metode, og kun sæddrepende middel er ikke akseptable som svært effektive prevensjonsmetoder

11. Pasienter har tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon, definert som:

    1. ANC ≥1500 mm3 uten å kreve G-CSF
    2. Blodplater ≥100 000/mm3
    3. Hemoglobin ≥9 g/dL Merk: Pasienter med Hb 7 til ≤9 g/dL (uten blødning) transfundert før dosering for å oppfylle kvalifikasjonskriteriene
    4. Serumkreatinin ≤1,5× øvre normalgrense (ULN) for referanselaboratoriet eller kreatininclearance ≥50 ml/min i løpet av 28 dager før registrering (beregnet fra Cockcroft-Gault-formelen eller 24-timers urinsamling).
    5. Alaninaminotransferase (ALT), aspartattransaminase (AST) ≤3,0× øvre normalgrense (ULN) hvis ingen leverpåvirkning eller ≤5×ULN med leverpåvirkning
    6. Tilstrekkelig koagulasjon: protrombintid (PT), en International Normalized Ratio (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5×ULN eller for pasienter som trenger antikoagulantbehandling, bør PT/INR, aPTT være innenfor det terapeutiske området for gitt antikoagulant. middel
    7. Totalt bilirubin ≤1,5×ULN (eller totalt serumbilirubin ≤3×ULN for pasienter med Gilberts sykdom)
12. Pasienter må være villige og i stand til å gi skriftlig informert samtykke før utførelse av en studiespesifikk prosedyre

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinner som er gravide eller ammer eller forventer å bli gravide innen den anslåtte varigheten av studien
2. Anamnese eller bevis på kardiovaskulær (CV) risiko inkludert noen av følgende: Nylig (innen de siste 6 månedene) historie med alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller klinisk signifikante EKG-avvik, inkludert andre grads (type II) eller tredje grads atrioventrikulær blokkering; Kardiomyopati, hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina pectoris), koronar angioplastikk, stenting eller bypasstransplantasjon i løpet av de siste 6 månedene før påmelding; Kongestiv hjertesvikt (klasse II, III eller IV) som definert av New York Heart Association funksjonelle klassifiseringssystem (NYHA).
3. Pasienter med markert baseline QTc-forlengelse (QT-intervall korrigert for frekvens ved Fridericias formel [QTcF] ≥470 msek for kvinner og ≥450 msek for menn på EKG oppnådd ved screening ved hjelp av tre EKG).
4. Bruk av samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet moderat eller alvorlig.
5. Pasienter med aktiv eller pågående infeksjon som krever systemisk IV antibiotikabehandling. Pasienter med aktivt eller pågående Epstein-Barr-virus, hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus eller med kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), tuberkulose eller andre infeksjoner innen 4 uker.
6. Klinisk signifikant lungesykdom, kronisk eller tilbakevendende nyre- eller urinveissykdom, leversykdom, endokrin lidelse, autoimmun lidelse eller nevromuskulære, muskuloskeletale eller mukokutane tilstander som etter etterforskerens mening setter pasienten i ytterligere risiko ved å delta i studere eller på annen måte gjøre pasienten uegnet for studien
7. Pasienten har ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til ukontrollert infeksjon, inkludert ukontrollert diabetes mellitus eller nedsatt lungefunksjon, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studien
8. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler) bortsett fra vitiligo eller løst astma/atopi hos barn. Erstatningsterapi, slik som tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt, anses ikke som en form for systemisk behandling
9. Pasienter med tidligere eller aktiv pneumonitt grad ≥ 2 (fra enhver etiologi).
10. Pasienter som har avbrutt tidligere immunterapi på grunn av immunrelaterte bivirkning(er)
11. Er på kronisk systemisk steroidbehandling i overkant av erstatningsdoser (prednison ≤10 mg/dag er akseptabelt), eller på annen form for immunsuppressiv medisin. Merk: Bruk av fysiologiske erstatningsdoser av kortikosteroider kan godkjennes etter konsultasjon med sponsorens medisinske monitor eller utpekt
12. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner i løpet av de siste 4 ukene
13. Pasienter med ny hjernemetastaser. Pasienter med behandlede (kirurgisk utskårne eller bestrålede) og stabile hjernemetastaser er kvalifisert så lenge behandlingen var minst 4 uker før oppstart av studiemedikamentet og baseline hjerne-CT med kontrast eller MR innen 2 uker etter oppstart av studiemedikamentet er negativ for nye hjernemetastaser
14. Aktiv malign sykdom annet enn den som behandles i denne studien. Unntak: maligniteter som ble behandlet kurativt og ikke har gjentatt seg de siste 2 årene; fullstendig reseksjonert basalcellekarsinom og plateepitelkarsinom i huden; og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type.

15. Pasient- Tidligere behandling med følgende midler:

    1. Stimulator av interferongener (STING) agonist når som helst.
    2. Antikreftbehandling eller undersøkelsesbehandling innen 28 dager eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortere; "Check-point-hemmere", inkludert programmert dødsreseptor-1 (PD-1), PD-L1 og cytotoksiske T-lymfocytt-assosierte antigen 4 (CTLA-4) hemmere innen 28 dager (unntatt del 2 kohort C);
    3. Tidligere strålebehandling: tillatt dersom minst 1 ikke-bestrålt målbar lesjon er tilgjengelig for vurdering i henhold til RECIST versjon 1.1 eller hvis en enkelt målbar lesjon ble bestrålet, objektiv progresjon er dokumentert. En utvasking av minst 28 dager før start av studiebehandling for stråling av enhver tiltenkt bruk av ekstremitetene for benmetastaser og 28 dager for stråling til brystet, hjernen eller viscerale organer er nødvendig. Palliativ stråling er tillatt når som helst før eller under studien.
16. Mottak av levende vaksiner innen 4 uker før oppstart av studiemedikamentet og forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
17. Pasienter som av andre grunner anses som uegnet for studien eller ute av stand til å overholde alle studieprosedyrer og oppfølgingsundersøkelser.