Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von SB 11285 allein und in Kombination mit Atezolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Der Patient ist mindestens ≥ 18 Jahre alt (männlich oder weiblich).

2. Krankheitsmerkmale für Patienten in Teil 1:

   a. Patienten mit einem histologisch oder zytologisch bestätigten soliden Tumor, der lokal fortgeschritten oder metastasiert oder nicht resezierbar ist und der nach Behandlung mit verfügbaren Therapien, von denen bekannt ist, dass sie klinischen Nutzen bringen, oder die die Behandlung nicht vertragen, eine Krankheitsprogression aufweist.

   Hinweis: Zu den Tumorarten von primärem Interesse in Teil 1 der Dosiseskalation gehören Tumore, die nach einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie rezidiviert oder refraktär sind (einschließlich, aber nicht beschränkt auf malignes Melanom, HNSCC, Nierenzellkarzinom, hepatozelluläres Karzinom, Merkelzellkarzinom). , Urothelkarzinom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Magenkarzinom, Ovarialkarzinom, Endometriumkarzinom, TNBC, Gebärmutterhalskrebs und kolorektales Karzinom)

3. Krankheitsmerkmale und Vorbehandlungen für Patienten in Teil 2:

   1. Kohorte A (Melanom): Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom, bei denen es nach einer Behandlung mit einem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper zu einer Progression gekommen ist. Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom müssen zuvor eine zielgerichtete BRAF/MEK-Therapie erhalten haben.
   2. Kohorte B (Kopf und Hals): Der Patient hat anti-PD-1/PD-L1-refraktäre metastatische oder rezidivierende HNSCC der Mundhöhle, des Oropharynx, des Hypopharynx oder des Larynx. Die Teilnehmer dürfen keine primäre Tumorstelle des Nasopharynx haben (beliebige Histologie).

   ich. Hat eine histologisch bestätigte Erkrankung im Stadium III, IVa oder IVb gemäß TNM-Klassifikation, American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8. Ausgabe), mit rezidivierender oder anhaltender Erkrankung nach definitiver Radiochemotherapie, die als nicht resezierbar und als refraktär sowohl gegenüber platinbasierter Kombinationschemotherapie als auch Anti -PD-1/PD-L1-Antikörpertherapie ODER ii. Hat eine histologisch bestätigte Erkrankung im Stadium IVc gemäß TNM-Stadium, AJCC 8. Ausgabe, als refraktär gegenüber einer platinbasierten Kombinationschemotherapie und einer Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpertherapie angesehen.

   c. Kohorte C: Tumortypen, die nicht in Kohorte A und B enthalten sind – naiv oder rezidiv-refraktär gegenüber Anti-PD-1/PD-L1

4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
5. Geschätzte Lebenserwartung ≥3 Monate
6. Messbare Erkrankung nach RECIST-Kriterien v 1.1
7. Die Patienten müssen sich von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen erholt haben (dh bis zum NCI-CTCAE-Grad ≤ 1) (Ausnahme: Patienten können unabhängig vom CTCAE-Grad mit anhaltender Alopezie aufgenommen werden).
8. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening vor der Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben
9. Frauen im gebärfähigen Alter umfassen alle Frauen, die eine Menarche erlitten haben und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben oder nicht postmenopausal sind. Postmenopausal ist definiert als: (1) Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache und ein dokumentierter Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 35 mIU/ml; (2) Frauen mit unregelmäßiger Menstruation und einem dokumentierten Serum-FSH-Spiegel > 35 mIU/ml; oder (3) Frauen unter Hormonersatztherapie (HRT)

10. Alle Patienten, männlich und weiblich, die nicht chirurgisch sterilisiert oder wie oben definiert postmenopausal sind, müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation und 5 Monate nach der letzten Dosis von eine duale wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden Atezolizumab.

    Hochwirksame Verhütungsmethoden sind hormonelle Verhütungsmittel (orale, injizierbare, Pflaster, Intrauterinpessar), die Sterilisation des männlichen Partners oder die völlige Abstinenz von heterosexuellem Verkehr, wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil der Patientin ist. Hinweis: Die Doppelbarrieremethode (z. B. synthetische Kondome, Diaphragma oder Portiokappe mit spermizidem Schaum, Creme oder Gel), periodische Abstinenz (z. B. Kalender, symptothermal, nach dem Eisprung), Entzug (coitus interruptus), Laktationsamenorrhoe Verhütungsmethode und Spermizid allein sind als hochwirksame Verhütungsmethoden nicht akzeptabel

11. Der Patient hat eine angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert als:

    1. ANC ≥1500 mm3 ohne G-CSF erforderlich
    2. Blutplättchen ≥100.000/mm3
    3. Hämoglobin ≥9 g/dl Hinweis: Patienten mit einem Hb von 7 bis ≤9 g/dl (ohne Blutung) werden vor der Verabreichung transfundiert, um die Eignungskriterien zu erfüllen
    4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Referenzlabor oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min innerhalb der 28 Tage vor der Aufnahme (berechnet aus Cockcroft-Gault-Formel oder 24-Stunden-Urinsammlung).
    5. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Transaminase (AST) ≤3,0× der oberen Normgrenze (ULN) ohne Leberbeteiligung oder ≤5×ULN mit Leberbeteiligung
    6. Angemessene Gerinnung: Prothrombinzeit (PT), eine International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN oder bei Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie benötigen, sollte die PT/INR, aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs des gegebenen Antikoagulans liegen Agent
    7. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (oder Gesamtserumbilirubin ≤ 3 × ULN für Patienten mit Gilbert-Krankheit)
12. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

Ausschlusskriterien:

1. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie ein Kind zu empfangen
2. Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres (CV) Risiko, einschließlich eines der folgenden: Kürzlich (innerhalb der letzten 6 Monate) aufgetretene schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder klinisch signifikante EKG-Anomalien, einschließlich atrioventrikulären Blocks zweiten Grades (Typ II) oder dritten Grades; Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris), koronare Angioplastie, Stenting oder Bypass-Operation innerhalb der letzten 6 Monate vor der Einschreibung; Kongestive Herzinsuffizienz (Klasse II, III oder IV) gemäß der Definition des New York Heart Association Functional Classification System (NYHA).
3. Patienten mit deutlicher QTc-Verlängerung zu Studienbeginn (QT-Intervall, korrigiert um die Frequenz nach Fridericias Formel [QTcF] ≥ 470 ms für Frauen und ≥ 450 ms für Männer auf dem EKG, das beim Screening anhand von drei EKGs erhalten wurde).
4. Anwendung von Begleitmedikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall mäßig oder stark verlängern.
5. Patienten mit aktiver oder andauernder Infektion, die eine systemische IV-Antibiotikatherapie benötigen. Patienten mit aktivem oder andauerndem Epstein-Barr-Virus, Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus oder mit bekannter Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), Tuberkulose oder anderen Infektionen innerhalb von 4 Wochen.
6. Klinisch signifikante Lungenerkrankung, chronische oder rezidivierende Nieren- oder Harnwegserkrankung, Lebererkrankung, endokrine Störung, Autoimmunerkrankung oder neuromuskuläre, muskuloskelettale oder mukokutane Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten durch die Teilnahme an der studieren oder den Patienten anderweitig für die Studie ungeeignet machen
7. Der Patient hat eine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Infektionen, einschließlich unkontrolliertem Diabetes mellitus oder verminderter Lungenfunktion, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studie einschränken würden
8. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (dh mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten), außer Vitiligo oder abgeklungenem Asthma / Atopie im Kindesalter. Ersatztherapien wie Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz gelten nicht als Form der systemischen Behandlung
9. Patienten mit anamnestischer oder aktiver Pneumonitis Grad ≥ 2 (unabhängig von der Ätiologie).
10. Patienten, die eine vorherige Immuntherapie aufgrund immunvermittelter Nebenwirkung(en) abgebrochen haben
11. Ist auf chronischer systemischer Steroidtherapie über Ersatzdosen (Prednison ≤10 mg/Tag ist akzeptabel) oder auf irgendeiner anderen Form von immunsuppressiven Medikamenten. Hinweis: Die Verwendung von physiologischen Kortikosteroid-Ersatzdosen kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor oder dem Beauftragten des Sponsors genehmigt werden
12. Patienten, die sich innerhalb der letzten 4 Wochen einer größeren Operation unterzogen haben
13. Patienten mit neuen Hirnmetastasen. Patienten mit behandelten (chirurgisch entfernten oder bestrahlten) und stabilen Hirnmetastasen sind förderfähig, solange die Behandlung mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erfolgte und die Baseline-Hirn-CT mit Kontrastmittel oder MRT innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienmedikation negativ ist neue Hirnmetastasen
14. Andere aktive maligne Erkrankung als die in dieser Studie behandelte. Ausnahmen: Malignome, die kurativ behandelt wurden und innerhalb der letzten 2 Jahre nicht wieder aufgetreten sind; vollständig reseziertes Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut; und vollständig reseziertem Carcinoma in situ jeglicher Art.

15. Patient- Vorherige Behandlung mit den folgenden Mitteln:

    1. Stimulator of Interferon Genes (STING) Agonist zu jeder Zeit.
    2. Krebstherapie oder Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist; „Check-Point-Inhibitoren“, einschließlich Programmed Death Receptor-1 (PD-1), PD-L1 und zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 (CTLA-4)-Inhibitoren innerhalb von 28 Tagen (außer Teil 2, Kohorte C);
    3. Vorherige Strahlentherapie: zulässig, wenn mindestens 1 unbestrahlte messbare Läsion zur Beurteilung nach RECIST Version 1.1 vorliegt oder wenn eine solitäre messbare Läsion bestrahlt wurde, objektiver Verlauf dokumentiert ist. Eine Auswaschung von mindestens 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung für die Bestrahlung jeglicher beabsichtigter Verwendung an den Extremitäten für Knochenmetastasen und 28 Tage für die Bestrahlung des Brustkorbs, des Gehirns oder der viszeralen Organe ist erforderlich. Eine palliative Bestrahlung ist jederzeit vor oder während der Studie zulässig.
16. Erhalt von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments und Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab.
17. Patienten, die von den Prüfärzten aus anderen Gründen als ungeeignet für die Studie angesehen werden oder nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren und Nachsorgeuntersuchungen einzuhalten.