Avaliação da Segurança e Eficácia do SB 11285 Isolado e em Combinação com Atezolizumabe em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

1. O paciente tem pelo menos ≥18 anos de idade (homem ou mulher).

2. Características da doença para pacientes na Parte 1:

   uma. Paciente com qualquer tumor sólido histológico ou citologicamente confirmado que seja localmente avançado ou metastático ou tumor irressecável e tenha progressão da doença após o tratamento com as terapias disponíveis que são conhecidas por conferir benefício clínico ou que são intolerantes ao tratamento.

   Nota: Os tipos de tumor de interesse primário na Escala de Dose da Parte 1 incluem tumores que recidivam ou são refratários após terapia anti PD-1/PD-L1 (incluem, entre outros, melanoma maligno, HNSCC, carcinoma de células renais, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Merkel , urotelial, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma gástrico, carcinoma ovariano, endometrial, TNBC, câncer cervical e carcinoma colorretal)

3. Características da doença e tratamentos anteriores para pacientes na Parte 2:

   1. Coorte A (Melanoma): Pacientes com melanoma avançado ou metastático que progrediram após o tratamento com um anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Pacientes com melanoma com mutação BRAF devem ter recebido previamente terapia direcionada BRAF/MEK.
   2. Coorte B (Cabeça e Pescoço): O paciente tem HNSCC metastático anti-PD-1/PD-L1 refratário ou recorrente da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe. Os participantes podem não ter um tumor primário na nasofaringe (qualquer histologia).

   eu. Tem doença de estágio III, IVa ou IVb confirmada histologicamente de acordo com o estadiamento TNM, American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8ª edição), com doença recorrente ou persistente após quimiorradiação definitiva, considerada irressecável e refratária à combinação de quimioterapia à base de platina e anti -Terapia de anticorpo PD-1/PD-L1 OU ii. Tem doença de Estágio IVc histologicamente confirmada de acordo com o estadiamento TNM, AJCC 8ª edição, considerada refratária à quimioterapia combinada à base de platina e terapia de anticorpo anti-PD-1/PD-L1.

   c. Coorte C: Tipos de tumores que não estão na Coorte A e B - Naïve ou refratário recidivante ao anti PD-1/PD-L1

4. Um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
5. Expectativa de vida estimada ≥3 meses
6. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v 1.1
7. Os pacientes devem ter se recuperado (ou seja, para grau NCI CTCAE ≤1) de toda a toxicidade associada a tratamentos anteriores (exceção: os pacientes podem entrar com alopecia contínua, independentemente do grau CTCAE).
8. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem, antes da administração do medicamento do estudo
9. Mulheres com potencial para engravidar incluem qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como: (1) Amenorreia ≥12 meses consecutivos sem outra causa e um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) >35 mIU/mL; (2) Mulheres com períodos menstruais irregulares e nível sérico documentado de FSH >35 mIU/mL; ou (3) Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH)

10. Todos os pacientes, homens e mulheres, que não foram esterilizados cirurgicamente ou na pós-menopausa conforme definido acima, devem concordar em usar controle de natalidade duplo eficaz durante o estudo e por pelo menos 28 dias após a última dose da medicação do estudo e 5 meses após a última dose de atezolizumabe.

    Métodos altamente eficazes de contracepção são contraceptivos hormonais (orais, injetáveis, adesivos, dispositivos intrauterinos), esterilização do parceiro masculino ou abstinência total de relações sexuais heterossexuais, quando este é o estilo de vida preferido e usual do paciente. Nota: O método de barreira dupla (p. e espermicida apenas não são aceitáveis ​​como métodos contraceptivos altamente eficazes

11. Os pacientes têm funções hematológicas e orgânicas adequadas, definidas como:

    1. ANC ≥1500 mm3 sem a necessidade de G-CSF
    2. Plaquetas ≥100.000/mm3
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL Nota: Pacientes com Hb 7 a ≤9 g/dL (sem sangramento) transfundidos antes da dosagem para atender aos critérios de elegibilidade
    4. Creatinina sérica ≤1,5× limite superior do normal (LSN) para o laboratório de referência ou depuração de creatinina ≥50 mL/min dentro dos 28 dias anteriores à inscrição (calculada a partir da fórmula de Cockcroft-Gault ou coleta de urina de 24 horas).
    5. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato transaminase (AST) ≤ 3,0 × o limite superior do normal (LSN) se não houver envolvimento hepático ou ≤ 5 × LSN com envolvimento hepático
    6. Coagulação adequada: tempo de protrombina (PT), uma Razão Normalizada Internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN ou para pacientes que necessitam de terapia anticoagulante, o PT/INR, aPTT deve estar dentro da faixa terapêutica do anticoagulante administrado agente
    7. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (ou bilirrubina sérica total ≤3 × LSN para pacientes com doença de Gilbert)
12. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo

Critério de exclusão:

1. Mulheres que estão grávidas ou amamentando ou esperando conceber uma criança dentro da duração projetada do estudo
2. História ou evidência de risco cardiovascular (CV), incluindo qualquer um dos seguintes: História recente (nos últimos 6 meses) de arritmia cardíaca grave não controlada ou anormalidades de ECG clinicamente significativas, incluindo bloqueio atrioventricular de segundo grau (Tipo II) ou terceiro grau; Cardiomiopatia, infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina pectoris instável), angioplastia coronariana, colocação de stent ou enxerto de bypass nos últimos 6 meses antes da inscrição; Insuficiência cardíaca congestiva (Classe II, III ou IV) conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).
3. Pacientes com prolongamento acentuado do intervalo QTc basal (intervalo QT corrigido pela taxa pela fórmula de Fridericia [QTcF] ≥470 ms para mulheres e ≥450 ms para homens no ECG obtido na triagem por meio de três ECGs).
4. Uso de medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar moderada ou severamente o intervalo QT.
5. Pacientes com infecção ativa ou em curso que requerem antibioticoterapia intravenosa sistêmica. Pacientes com vírus Epstein-Barr ativo ou em curso, vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C ou com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), tuberculose ou outras infecções dentro de 4 semanas.
6. Doença pulmonar clinicamente significativa, doença renal ou do trato urinário crônica ou recorrente, doença hepática, distúrbio endócrino, distúrbio autoimune ou condições neuromusculares, musculoesqueléticas ou mucocutâneas que, na opinião do investigador, colocam o paciente em risco adicional ao participar do estudar ou tornar o paciente inadequado para o estudo
7. O paciente tem doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção não controlada, incluindo diabetes mellitus não controlada ou diminuição da função pulmonar, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão ao estudo
8. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras), exceto vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida. A terapia de reposição, como tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
9. Pacientes com história ou pneumonite ativa Grau ≥ 2 (de qualquer etiologia).
10. Pacientes que descontinuaram a imunoterapia anterior devido a reação(ões) adversa(s) imunológica(s) relacionada(s)
11. Está em terapia crônica com esteróides sistêmicos em excesso de doses de reposição (prednisona ≤10 mg/dia é aceitável) ou em qualquer outra forma de medicação imunossupressora. Nota: O uso de doses de reposição fisiológica de corticosteróides pode ser aprovado após consulta ao Monitor Médico do Patrocinador ou pessoa designada
12. Pacientes submetidos a cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas
13. Pacientes com novas metástases cerebrais. Pacientes com metástases cerebrais tratadas (excisadas cirurgicamente ou irradiadas) e estáveis ​​são elegíveis, desde que o tratamento tenha ocorrido pelo menos 4 semanas antes do início do medicamento do estudo e a TC cerebral basal com contraste ou ressonância magnética dentro de 2 semanas após o início do medicamento do estudo seja negativa para novas metástases cerebrais
14. Doença maligna ativa diferente daquela que está sendo tratada neste estudo. Exceções: neoplasias tratadas curativamente e sem recorrência nos últimos 2 anos; carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular da pele completamente ressecados; e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.

15. Paciente- Tratamento prévio com os seguintes agentes:

    1. Agonista estimulador de Genes de Interferon (STING) a qualquer momento.
    2. Terapia anticancerígena ou terapia experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for menor; "Inibidores de check-point", incluindo inibidores do receptor de morte programada-1 (PD-1), PD-L1 e antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) dentro de 28 dias (exceto parte 2 Coorte C);
    3. Radioterapia prévia: admissível se pelo menos 1 lesão mensurável não irradiada estiver disponível para avaliação de acordo com RECIST versão 1.1 ou se uma lesão mensurável solitária foi irradiada, a progressão objetiva é documentada. É necessária uma lavagem de pelo menos 28 dias antes do início do tratamento do estudo para radiação de qualquer uso pretendido nas extremidades para metástases ósseas e 28 dias para radiação no tórax, cérebro ou órgãos viscerais. A radiação paliativa é permitida a qualquer momento antes ou durante o estudo.
16. Recebimento de quaisquer vacinas vivas dentro de 4 semanas antes do início do medicamento do estudo e antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe.
17. Pacientes considerados pelos investigadores por qualquer outro motivo como inadequados para o estudo ou incapazes de cumprir todos os procedimentos do estudo e exames de acompanhamento.