Zacílení na fenotyp obohacený o PAM50 Her2 pomocí enzalutamidu u metastázy BC s pozitivním/negativním hormonálním receptorem (ARIANNA)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas se všemi postupy studie podle místních regulačních požadavků před zahájením specifických protokolových postupů.
• Subjekty s progresí na nebo po alespoň 1 předchozí standardní péči systémové protinádorové terapie.
• Pacientky a pacientky.
• Stav výkonu 0-2.
• Věk ≥18 let.

• Jsou povoleny ženy před/perimenopauze a po menopauze; menopauzální stav je relevantní pro potřebu goserelinu, triptorelinu nebo leuprolidu, které mají být užívány současně s enzalutamidem. Postmenopauzální stav je definován buď:

  • Předchozí oboustranná ooforektomie popř
  • Věk ≥60 resp
  • Věk < 60 a amenorea po dobu ≥ 12 měsíců (bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo ovariální suprese) a FSH a estradiol v postmenopauzálním rozmezí podle místních standardů.
  • Pokud pacientka užívá tamoxifen nebo toremifen a je ve věku < 60 let, pak by hladiny FSH a plazmatického estradiolu měly být v postmenopauzálním rozmezí podle místních hodnot.
  • U žen s amenoreou vyvolanou léčbou je k zajištění menopauzálního stavu zapotřebí měření FSH a/nebo estradiolu.
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
• Lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu nepodléhající kurativnímu záměru.

• Histologicky potvrzené HR-pozitivní/HER2-negativní onemocnění na základě poslední biopsie před podpisem informovaného souhlasu.

  • HER2 negativita je definována jako jedna z následujících na základě místního laboratorního hodnocení: IHC 0, IHC 1+ nebo IHC2+/in situ hybridizace (ISH/FISH) negativní podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)-College of American Patologists Guideline (CAP) ) směrnice(73).
  • Pozitivita ER a/nebo PR je definována jako >1 % buněk exprimujících HR pomocí IHC analýzy podle směrnice ASCO-CAP (74)
• Pacienti musí mít místo onemocnění vhodné k bezpečnému provedení biopsie podle hodnocení zkoušejícího a být kandidátem na biopsii nádoru podle pokynů ošetřující instituce.

• Možnost provedení biopsie před zahájením léčby a její opakování po 2 týdnech (14-21 dnech) na stejném místě. Bude poskytnut formalínem fixovaný parafínem zalitý (FFPE) nádorový blok. Nádorová tkáň by měla mít dobrou kvalitu na základě celkového a životaschopného obsahu nádoru a před zařazením musí být centrálně vyhodnocena pro analýzu PAM50. Pacienti, jejichž nádorová tkáň není hodnotitelná pro centrální testování, nejsou způsobilí. Doporučuje se odeslat biopsii přímo do centrální laboratoře po potvrzení existence nádoru, aby se zařazení nezdržovalo, aniž by bylo nutné v ní provádět IHC studie.

  • Přijatelné vzorky zahrnují biopsie jádrové jehly pro hlubokou nádorovou tkáň nebo biopsie excizních, incizních, děrovacích nebo klešťových pro kožní, subkutánní nebo slizniční léze nebo biopsie z kostních metastáz.
  • Aspirace jemnou jehlou, kartáčování, buněčná peleta z pleurálního výpotku a vzorky z výplachu nejsou přijatelné.
• Pacient musí být ochoten provést biopsii před zahájením léčby a její opakování po 2 týdnech (14-21 dnech) na stejném místě.

• Následující podtypy identifikované v biopsii nádoru před léčbou, jak bylo hodnoceno testem PAM50 v Centrální laboratoři:

  • HER2-E (Kohorta A)
  • Luminal A a Luminal B (Kohorta B).
• Ne více než 4 předchozí řady chemoterapeutických režimů pro recidivující, lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu.
• Endokrinně rezistentní onemocnění, definované jako přítomnost recidivy onemocnění během adjuvantní endokrinní terapie pro rané stadium rakoviny prsu nebo progresi onemocnění lokálně pokročilého/metastatického BC v rámci probíhající endokrinní terapie. Neexistuje žádný limit dříve přijatých hormonálních látek.
• Měřitelné a neměřitelné (ale vyhodnotitelné) onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.

• Přiměřená funkce orgánů stanovená následujícími laboratorními testy během 28 dnů před zařazením:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  • Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl (transfuze červených krvinek a/nebo erytropoetinu povolena 7 dní před léčbou ve studii).
  • Krevní destičky ≥ 75 000/mm3.
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN)
  • AST nebo ALT ≤ 3 x ULN.
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 horní hranice normálu (ULN), pokud pacient nemá zdokumentované nemaligní onemocnění (např. Gilbertův syndrom).
• Schopnost spolknout studované léčivo a splnit požadavky studie.
• Řešení všech akutních toxických účinků předchozí terapie nebo chirurgických zákroků na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta) podle NCI CTCAE verze 5.0.

Kritéria vyloučení:

• Současné nebo dříve léčené metastázy do CNS nebo leptomeningeální onemocnění v anamnéze. Vyšetření metastáz do CNS není povinné.
• Anamnéza záchvatu nebo jakéhokoli stavu, který může předisponovat k záchvatu.

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění během 6 měsíců před zařazením do studie definované jako:

  • Infarkt myokardu.
  • Nedostatečně kontrolovaná angina pectoris nebo závažná srdeční arytmie nekontrolovaná adekvátní medikací.
  • Městnavé srdeční selhání (CHF) New York Health Association (NYHA) Třída ≥ II.
  • Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsade de pointes).
  • Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru.
  • Hypotenze indikovaná systolickým krevním tlakem < 86 milimetrů rtuti (mmHg) při 2 po sobě jdoucích měřeních při screeningové návštěvě.
  • Bradykardie indikovaná srdeční frekvencí < 50 tepů za minutu na záznamu screeningového elektrokardiogramu (EKG).
  • Nekontrolovaná hypertenze indikovaná systolickým krevním tlakem > 170 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem > 105 mmHg při 2 po sobě jdoucích měřeních při screeningové návštěvě.
• Neschopnost polykat tablety, rozsáhlá redukční operace žaludku nebo tenkého střeva nebo jakákoli aktivní gastrointestinální porucha, která může zhoršit absorpci zkušební léčby (např. aktivní peptický vřed; nekontrolovaná celiakie).
• Velký chirurgický výkon během 4 týdnů před přidělením nebo předpokládanou potřebou velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.
• Užívání léků, které by mohly snížit práh záchvatů, nebo současná léčba silnými induktory CYP3A4.
• Léčba warfarinem a antikoagulancii podobnými kumarinu. Profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (LMWH) je povoleno.
• Nesnášenlivost fruktózy.
• Léčba jakýmkoli komerčně dostupným nebo zkoušeným lékem proti rakovině během 14 dnů před zahájením zkušební léčby.
• Reakce přecitlivělosti na aktivní farmaceutickou složku nebo kteroukoli složku tobolky, včetně Labrasolu, butylovaného hydroxyanisolu a butylovaného hydroxytoluenu.
• Současné závažné onemocnění, infekce nebo systémový stav, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro zařazení.
• Přítomnost jakýchkoli psychologických, rodinných, sociologických nebo geografických podmínek, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV).
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce enzalutamidu.
• Léčba jakýmkoli schváleným nebo zkoumaným činidlem, které blokuje syntézu androgenů nebo cílí na AR (např. abirateron acetát, ARN-509, bicalutamid, enzalutamid, ODM-201, TAK-448, TAK-683, TAK-700); nebo pacienti, u kterých došlo k progresi léčby exemestanem v adjuvantní/pokročilé léčbě, nejsou povoleny; pacienti, kteří dostávali léčbu po dobu < 28 dnů nebo placebo ve výzkumné studii, jsou přijatelní