Cibler le phénotype enrichi en PAM50 Her2 avec l'enzalutamide dans le CC métastatique positif pour les récepteurs hormonaux/Her2 négatif (ARIANNA)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit pour toutes les procédures d'étude conformément aux exigences réglementaires locales avant de commencer les procédures de protocole spécifiques.
• - Sujets avec progression sur ou après au moins 1 traitement anticancéreux systémique standard antérieur.
• Patients féminins et masculins.
• Statut de performance de 0-2.
• Âge ≥18 ans.

• Les femmes pré/péri-ménopausées et post-ménopausées sont autorisées ; le statut ménopausique est pertinent pour l'exigence d'utilisation concomitante de la goséréline, de la triptoréline ou du leuprolide avec l'enzalutamide. Le statut post-ménopausique est défini soit par :

  • Ovariectomie bilatérale antérieure ou
  • Âge ≥60 ou
  • Âge < 60 ans et aménorrhée depuis ≥ 12 mois (en l'absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne) et FSH et œstradiol dans la plage post-ménopausique selon les normes locales.
  • Si une patiente prend du tamoxifène ou du torémifène et est âgée de < 60 ans, les taux de FSH et d'œstradiol plasmatique doivent se situer dans la plage post-ménopausique selon les valeurs locales.
  • Pour les femmes présentant une aménorrhée induite par le traitement, la mesure de la FSH et/ou de l'estradiol est nécessaire pour garantir le statut ménopausique.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Cancer du sein localement avancé ou métastatique ne se prêtant pas à une intention curative.

• Maladie HR-positive/HER2-négative confirmée histologiquement sur la base de la biopsie la plus récente avant la signature du consentement éclairé.

  • La négativité HER2 est définie comme l'un des éléments suivants par l'évaluation du laboratoire local : IHC 0, IHC 1+ ou IHC2+/hybridation in situ (ISH/FISH) négative selon l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP ) ligne directrice(73).
  • La positivité ER et/ou PR est définie comme > 1 % des cellules exprimant HR via l'analyse IHC conformément à la directive ASCO-CAP (74)
• Les patients doivent avoir un site de maladie susceptible d'effectuer une biopsie en toute sécurité, selon l'évaluation de l'investigateur, et être candidats à une biopsie tumorale conformément aux directives de l'établissement traitant.

• Possibilité de réaliser une biopsie avant le début du traitement et sa répétition après 2 semaines (14-21 jours) au même endroit. Il sera fourni un bloc tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE). Le tissu tumoral doit être de bonne qualité en fonction du contenu tumoral total et viable et doit être évalué de manière centralisée pour l'analyse PAM50 avant l'inscription. Les patients dont le tissu tumoral n'est pas évaluable pour les tests centraux ne sont pas éligibles. Il est recommandé d'envoyer la biopsie directement au laboratoire central après avoir confirmé l'existence d'une tumeur, afin de ne pas retarder l'inclusion, sans qu'il soit nécessaire d'effectuer des études IHC dans le même.

  • Les échantillons acceptables comprennent les biopsies à l'aiguille centrale pour les tissus tumoraux profonds ou les biopsies excisionnelles, incisionnelles, à l'emporte-pièce ou au forceps pour les lésions cutanées, sous-cutanées ou muqueuses ou les biopsies de métastases osseuses.
  • L'aspiration à l'aiguille fine, le brossage, le culot cellulaire d'épanchement pleural et les échantillons de lavage ne sont pas acceptables.
• Le patient doit être prêt à fournir une biopsie avant le début du traitement et sa répétition après 2 semaines (14-21 jours) au même endroit.

• Les sous-types suivants identifiés dans la biopsie de la tumeur avant le traitement, tels qu'évalués par le test PAM50 au Laboratoire central :

  • HER2-E (Cohorte A)
  • Luminal A et Luminal B (cohorte B).
• Pas plus de 4 lignes antérieures de schémas de chimiothérapie pour le cancer du sein récurrent, localement avancé ou métastatique.
• Maladie endocrino-résistante, définie comme la présence d'une récidive de la maladie tout en recevant une hormonothérapie adjuvante pour un cancer du sein à un stade précoce ou la progression de la maladie d'un cancer du sein localement avancé/métastatique sous hormonothérapie en cours. Il n'y a pas de limite d'agents hormonaux reçus antérieurement.
• Maladie mesurable et non mesurable (mais évaluable) selon les critères RECIST 1.1.

• Fonction organique adéquate, déterminée par les tests de laboratoire suivants, dans les 28 jours précédant l'inscription :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL (transfusion de globules rouges et/ou d'érythropoïétine autorisée 7 jours avant le traitement de l'étude).
  • Plaquettes ≥ 75 000/mm3.
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) dans la plage thérapeutique
  • Créatinine sérique ≤ 1,5x la limite supérieure de la normale (ULN)
  • AST ou ALT ≤ 3 x LSN.
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 limite supérieure de la normale (LSN) sauf si le patient a documenté une maladie non maligne (par ex. syndrome de Gilbert).
• Capacité à avaler le médicament à l'étude et à se conformer aux exigences de l'étude.
• Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement ou d'une intervention chirurgicale antérieurs au niveau de référence ou au grade ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient) selon la version 5.0 du NCI CTCAE.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de métastases du SNC actuelles ou déjà traitées ou de maladie leptoméningée. Le dépistage des métastases du SNC n'est pas obligatoire.
• Antécédents de crise ou de toute condition pouvant prédisposer à la crise.

• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 6 mois précédant l'inscription définie comme :

  • Infarctus du myocarde.
  • Angor insuffisamment contrôlé ou arythmie cardiaque grave non contrôlée par des médicaments adéquats.
  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) Classe de la New York Health Association (NYHA) ≥ II.
  • Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (p. ex., tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsade de pointes).
  • Antécédents de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place.
  • Hypotension indiquée par une pression artérielle systolique < 86 millimètres de mercure (mmHg) lors de 2 mesures consécutives lors de la visite de dépistage.
  • Bradycardie indiquée par une fréquence cardiaque < 50 battements par minute sur l'enregistrement de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage.
  • Hypertension non contrôlée indiquée par une pression artérielle systolique> 170 mmHg ou une pression artérielle diastolique> 105 mmHg sur 2 mesures consécutives lors de la visite de dépistage.
• Incapacité à avaler des comprimés, chirurgie extensive de réduction de l'estomac ou de l'intestin grêle ou tout trouble gastro-intestinal actif susceptible d'altérer l'absorption du traitement d'essai (par ex. ulcère peptique actif; maladie coeliaque non maîtrisée).
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'attribution ou l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.
• Utilisation de médicaments susceptibles de réduire le seuil épileptogène ou traitement concomitant avec de puissants inducteurs du CYP3A4.
• Traitement par warfarine et anticoagulants de type coumarine. L'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est autorisée.
• Intolérance au fructose.
• Traitement avec tout médicament anticancéreux disponible dans le commerce ou expérimental dans les 14 jours précédant le début du traitement d'essai.
• Réaction d'hypersensibilité à l'ingrédient pharmaceutique actif ou à l'un des composants de la capsule, y compris le Labrasol, l'hydroxyanisole butylé et l'hydroxytoluène butylé.
• Maladie grave actuelle, infection ou affection systémique qui rend le patient inapproprié pour l'inscription de l'avis de l'investigateur.
• Présence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• - Est enceinte ou allaite, ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose d'enzalutamide.
• Traitement avec tout agent approuvé ou expérimental qui bloque la synthèse des androgènes ou cible l'AR (par exemple, acétate d'abiratérone, ARN-509, bicalutamide, enzalutamide, ODM-201, TAK-448, TAK-683, TAK-700) ; ou les patients qui ont progressé sous Exémestane en situation adjuvante/avancée ne sont pas autorisés ; les patients qui ont reçu un traitement pendant < 28 jours ou un placebo dans le cadre d'une étude expérimentale sont acceptables