Targeting des mit PAM50 Her2 angereicherten Phänotyps mit Enzalutamid bei Hormonrezeptor-positivem/Her2-negativem metastasiertem BC (ARIANNA)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung für alle Studienverfahren gemäß den örtlichen behördlichen Anforderungen vor Beginn spezifischer Protokollverfahren.
• - Probanden mit Progression auf oder nach mindestens 1 vorheriger systemischer Standardtherapie zur Behandlung von Krebs.
• Weibliche und männliche Patienten.
• Leistungsstand von 0-2.
• Alter ≥18 Jahre.

• Frauen vor/perimenopausal und postmenopausal sind erlaubt; Der Menopausenstatus ist relevant für die Anforderung, dass Goserelin, Triptorelin oder Leuprolid gleichzeitig mit Enzalutamid angewendet werden müssen. Der postmenopausale Status wird entweder definiert durch:

  • Vorherige bilaterale Ovarektomie oder
  • Alter ≥60 bzw
  • Alter < 60 und Amenorrhoe für ≥ 12 Monate (ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppression) und FSH und Estradiol im postmenopausalen Bereich gemäß lokalen Standards.
  • Wenn eine Patientin Tamoxifen oder Toremifen einnimmt und < 60 Jahre alt ist, sollten die FSH- und Plasmaöstradiolspiegel gemäß den lokalen Werten im postmenopausalen Bereich liegen.
  • Bei Frauen mit therapieinduzierter Amenorrhoe ist die Messung von FSH und/oder Östradiol erforderlich, um den menopausalen Status sicherzustellen.
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
• Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs, der einer kurativen Absicht nicht zugänglich ist.

• Histologisch bestätigte HR-positive/HER2-negative Erkrankung basierend auf der letzten Biopsie vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

  • HER2-Negativität wird durch lokale Laborbeurteilung als eine der folgenden definiert: IHC 0, IHC 1+ oder IHC2+/In-situ-Hybridisierung (ISH/FISH) negativ gemäß American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP )-Leitlinie(73).
  • ER- und/oder PR-Positivität sind definiert als >1 % der Zellen, die HR exprimieren, mittels IHC-Analyse gemäß ASCO-CAP-Richtlinie (74)
• Die Patienten müssen eine Krankheitsstelle haben, an der eine Biopsie sicher durchgeführt werden kann, gemäß der Einschätzung des Prüfarztes, und ein Kandidat für eine Tumorbiopsie gemäß den Richtlinien der behandelnden Einrichtung sein.

• Möglichkeit der Durchführung einer Biopsie vor Beginn der Behandlung und deren Wiederholung nach 2 Wochen (14-21 Tage) an derselben Stelle. Es wird eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorblockade bereitgestellt. Das Tumorgewebe sollte basierend auf dem gesamten und lebensfähigen Tumorgehalt von guter Qualität sein und muss vor der Aufnahme zentral für die PAM50-Analyse bewertet werden. Patienten, deren Tumorgewebe nicht für zentrale Tests auswertbar ist, sind nicht teilnahmeberechtigt. Es wird empfohlen, die Biopsie nach Bestätigung des Vorhandenseins eines Tumors direkt an das Zentrallabor zu senden, um den Einschluss nicht zu verzögern, ohne dass dort IHC-Studien durchgeführt werden müssen.

  • Akzeptable Proben umfassen Kernnadelbiopsien für tiefes Tumorgewebe oder Exzisions-, Inzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsien für kutane, subkutane oder Schleimhautläsionen oder Biopsien von Knochenmetastasen.
  • Feinnadelaspiration, Bürsten, Zellpellets aus Pleuraergüssen und Lavage-Proben sind nicht akzeptabel.
• Der Patient muss bereit sein, vor Beginn der Behandlung und ihrer Wiederholung nach 2 Wochen (14-21 Tage) an derselben Stelle eine Biopsie durchzuführen.

• Die folgenden Subtypen, die in der Tumorbiopsie vor der Behandlung identifiziert wurden, wie durch den PAM50-Assay im Zentrallabor bewertet:

  • HER2-E (Kohorte A)
  • Luminal A und Luminal B (Kohorte B).
• Nicht mehr als 4 vorangegangene Chemotherapien bei rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs.
• Endokrine resistente Erkrankung, definiert als Wiederauftreten der Erkrankung während einer adjuvanten endokrinen Therapie bei Brustkrebs im Frühstadium oder Krankheitsprogression bei lokal fortgeschrittenem/metastasiertem BC unter laufender endokriner Therapie. Es gibt keine Begrenzung der zuvor erhaltenen Hormonmittel.
• Messbare und nicht messbare (aber auswertbare) Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien.

• Angemessene Organfunktion, bestimmt durch die folgenden Labortests, innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  • Hämoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl (Transfusion roter Blutkörperchen und/oder Erythropoietin 7 Tage vor Studienbehandlung erlaubt).
  • Blutplättchen ≥ 75.000/mm3.
  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs
  • Serumkreatinin ≤ 1,5x Obergrenze des Normalwertes (ULN)
  • AST oder ALT ≤ 3 x ULN.
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Patient hat eine dokumentierte nicht-maligne Erkrankung (z. Gilbert-Syndrom).
• Fähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken und die Studienanforderungen zu erfüllen.
• Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Therapien oder chirurgischer Eingriffe auf den Ausgangswert oder Grad ≤ 1 (außer Alopezie oder andere Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden) gemäß NCI CTCAE Version 5.0.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte aktueller oder zuvor behandelter ZNS-Metastasen oder leptomeningealer Erkrankungen. Eine Untersuchung auf ZNS-Metastasen ist nicht obligatorisch.
• Vorgeschichte von Krampfanfällen oder anderen Zuständen, die für einen Krampfanfall prädisponieren können.

• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, definiert als:

  • Herzinfarkt.
  • Unzureichend kontrollierte Angina pectoris oder schwere Herzrhythmusstörungen, die nicht durch geeignete Medikamente kontrolliert werden.
  • Herzinsuffizienz (CHF) New York Health Association (NYHA) Klasse ≥ II.
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsade de Pointes).
  • Vorgeschichte eines Mobitz-II-Herzblocks zweiten oder dritten Grades ohne permanenten Herzschrittmacher.
  • Hypotonie, angezeigt durch einen systolischen Blutdruck < 86 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) bei 2 aufeinanderfolgenden Messungen beim Screening-Besuch.
  • Bradykardie, angezeigt durch eine Herzfrequenz von < 50 Schlägen pro Minute im Screening-Elektrokardiogramm (EKG).
  • Unkontrollierter Bluthochdruck, angezeigt durch systolischen Blutdruck > 170 mmHg oder diastolischen Blutdruck > 105 mmHg bei 2 aufeinanderfolgenden Messungen beim Screening-Besuch.
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, ausgedehnte Magen- oder Dünndarmverkleinerungsoperationen oder andere aktive Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können (z. aktive Ulkuskrankheit; unkontrollierte Zöliakie).
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Zuweisung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung.
• Verwendung von Medikamenten, die die Krampfschwelle senken könnten, oder gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren.
• Behandlung mit Warfarin und Cumarin-ähnlichen Antikoagulanzien. Die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (LMWH) ist erlaubt.
• Fruktoseintoleranz.
• Behandlung mit einem im Handel erhältlichen oder in der Erprobung befindlichen Krebsmedikament innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Überempfindlichkeitsreaktion auf den pharmazeutischen Wirkstoff oder einen der Kapselbestandteile, einschließlich Labrasol, butyliertes Hydroxyanisol und butyliertes Hydroxytoluol.
• Aktuelle schwere Krankheit, Infektion oder systemischer Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Aufnahme ungeeignet macht.
• Vorhandensein eines psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Zustands, der möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindert; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion. Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Enzalutamid-Dosis.
• Behandlung mit einem zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Wirkstoff, der die Androgensynthese blockiert oder auf die AR abzielt (z. B. Abirateronacetat, ARN-509, Bicalutamid, Enzalutamid, ODM-201, TAK-448, TAK-683, TAK-700); oder Patienten, die unter Exemestan im adjuvanten/fortgeschrittenen Setting Fortschritte gemacht haben, sind nicht erlaubt; Patienten, die in einer Prüfstudie < 28 Tage oder Placebo behandelt wurden, sind akzeptabel