Visando o fenótipo enriquecido com PAM50 Her2 com enzalutamida em BC metastático com receptor hormonal positivo/Her2 negativo (ARIANNA)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito para todos os procedimentos do estudo de acordo com os requisitos regulamentares locais antes de iniciar procedimentos de protocolo específicos.
• Indivíduos com progressão em ou após pelo menos 1 tratamento anti-câncer sistêmico padrão anterior.
• Pacientes do sexo feminino e masculino.
• Status de desempenho de 0-2.
• Idade ≥18 anos.

• Mulheres na pré/perimenopausa e pós-menopausa são permitidas; o estado menopausal é relevante para a necessidade de uso concomitante de goserelina, triptorrelina ou leuprolida com enzalutamida. O estado pós-menopausa é definido por:

  • Ooforectomia bilateral prévia ou
  • Idade ≥60 ou
  • Idade < 60 e amenorreia por ≥ 12 meses (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifen ou supressão ovariana) e FSH e estradiol na faixa pós-menopausa de acordo com os padrões locais.
  • Se uma paciente estiver tomando tamoxifeno ou toremifeno e tiver < 60 anos, os níveis de FSH e estradiol plasmático devem estar na faixa pós-menopausa de acordo com os valores locais.
  • Para mulheres com amenorréia induzida por terapia, a medição de FSH e/ou estradiol é necessária para garantir o status da menopausa.
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas.
• Câncer de mama localmente avançado ou metastático não passível de intenção curativa.

• Doença HR positiva/HER2 negativa confirmada histologicamente com base na biópsia mais recente antes de assinar o consentimento informado.

  • A negatividade de HER2 é definida como qualquer um dos seguintes por avaliação laboratorial local: IHC 0, IHC 1+ ou IHC2+/hibridação in situ (ISH/FISH) negativa conforme American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP ) (73).
  • A positividade de ER e/ou PR é definida como >1% de células que expressam HR por meio de análise IHC de acordo com a diretriz ASCO-CAP (74)
• Os pacientes devem ter um local da doença passível de realizar uma biópsia com segurança, de acordo com a avaliação do investigador, e ser candidatos à biópsia do tumor de acordo com as diretrizes da instituição de tratamento.

• Possibilidade de realização de biópsia antes do início do tratamento e sua repetição após 2 semanas (14-21 dias) no mesmo local. Será fornecido bloco tumoral fixado em formol e embebido em parafina (FFPE). O tecido tumoral deve ser de boa qualidade com base no conteúdo tumoral total e viável e deve ser avaliado centralmente para análise PAM50 antes da inscrição. Os pacientes cujo tecido tumoral não é avaliável para testes centrais não são elegíveis. Recomenda-se enviar a biópsia diretamente para o laboratório central após a confirmação da existência de tumor, para não retardar a inclusão, sem a necessidade de realizar estudos de IHC no mesmo.

  • Amostras aceitáveis ​​incluem biópsias com agulha grossa para tecido tumoral profundo ou biópsias excisional, incisional, punção ou fórceps para lesões cutâneas, subcutâneas ou mucosas ou biópsias de metástases ósseas.
  • Aspiração com agulha fina, escovação, sedimento celular de derrame pleural e amostras de lavagem não são aceitáveis.
• O paciente deve estar disposto a fornecer biópsia antes do início do tratamento e sua repetição após 2 semanas (14-21 dias) no mesmo local.

• Os seguintes subtipos identificados na biópsia tumoral pré-tratamento, avaliados pelo ensaio PAM50 no Laboratório Central:

  • HER2-E (Coorte A)
  • Luminal A e Luminal B (Coorte B).
• Não mais do que 4 linhas anteriores de esquemas de quimioterapia para câncer de mama recorrente, localmente avançado ou metastático.
• Doença endócrina resistente, definida como a presença de recorrência da doença enquanto recebe terapia endócrina adjuvante para câncer de mama em estágio inicial ou progressão da doença de BC localmente avançado/metastático sob terapia endócrina em andamento. Não há limite de agentes hormonais recebidos anteriormente.
• Doença mensurável e não mensurável (mas avaliável) de acordo com os critérios RECIST 1.1.

• Função adequada do órgão, conforme determinado pelos seguintes exames laboratoriais, no prazo de 28 dias antes da inscrição:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (transfusão de glóbulos vermelhos e/ou eritropoetina permitida 7 dias antes do tratamento do estudo).
  • Plaquetas ≥ 75.000/mm3.
  • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) dentro da faixa terapêutica
  • Creatinina sérica ≤ 1,5x limite superior do normal (LSN)
  • AST ou ALT ≤ 3 x LSN.
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 limite superior do normal (LSN), a menos que o paciente tenha doença não maligna documentada (por exemplo, síndrome de Gilbert).
• Capacidade de engolir o medicamento do estudo e cumprir os requisitos do estudo.
• Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de terapias anteriores ou procedimentos cirúrgicos para a linha de base ou Grau ≤ 1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente) de acordo com NCI CTCAE versão 5.0.

Critério de exclusão:

• História de metástases do SNC atuais ou previamente tratadas ou doença leptomeníngea. O teste para metástase no SNC não é obrigatório.
• Histórico de convulsão ou qualquer condição que possa predispor à convulsão.

• Doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 6 meses antes da inscrição definida como:

  • Infarto do miocárdio.
  • Angina inadequadamente controlada ou arritmia cardíaca grave não controlada por medicação adequada.
  • Insuficiência cardíaca congestiva (CHF) New York Health Association (NYHA) Classe ≥ II.
  • História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsade de pointes).
  • História de bloqueio cardíaco Mobitz II de segundo ou terceiro grau sem marca-passo permanente.
  • Hipotensão indicada pela pressão arterial sistólica < 86 milímetros de mercúrio (mmHg) em 2 medições consecutivas na consulta de triagem.
  • Bradicardia indicada por uma frequência cardíaca de < 50 batimentos por minuto no registro do eletrocardiograma (ECG) de triagem.
  • Hipertensão não controlada indicada por pressão arterial sistólica > 170 mmHg ou pressão arterial diastólica > 105 mmHg em 2 medições consecutivas na consulta de triagem.
• Incapacidade de engolir comprimidos, cirurgia de redução extensa do estômago ou intestino delgado ou qualquer distúrbio gastrointestinal ativo que possa prejudicar a absorção do tratamento experimental (por exemplo, doença ulcerosa péptica ativa; doença celíaca não controlada).
• Procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 4 semanas antes da alocação ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo.
• Uso de medicamentos que possam reduzir o limiar convulsivo ou tratamento concomitante com indutores potentes do CYP3A4.
• Tratamento com varfarina e anticoagulantes semelhantes à cumarina. O uso profilático de heparina de baixo peso molecular (HBPM) é permitido.
• Intolerância à frutose.
• Tratamento com qualquer medicamento anticancerígeno disponível comercialmente ou em investigação dentro de 14 dias antes do início do tratamento experimental.
• Reação de hipersensibilidade ao ingrediente farmacêutico ativo ou a qualquer um dos componentes da cápsula, incluindo Labrasol, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
• Doença grave atual, infecção ou condição sistêmica que torna o paciente inadequado para inscrição na opinião do investigador.
• Presença de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). Observação: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose de enzalutamida.
• Tratamento com qualquer agente aprovado ou em investigação que bloqueie a síntese de andrógenos ou tenha como alvo o AR (por exemplo, acetato de abiraterona, ARN-509, bicalutamida, enzalutamida, ODM-201, TAK-448, TAK-683, TAK-700); ou pacientes que progrediram com Exemestano em ambiente adjuvante/avançado não são permitidos; pacientes que receberam tratamento por < 28 dias ou placebo em um estudo experimental são aceitáveis