PAM50 Her2:lla rikastetun fenotyypin kohdistaminen entsalutamidilla hormonireseptoripositiivisessa/Her2-negatiivisessa metastaattisessa BC:ssä (ARIANNA)

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus kaikille tutkimustoimenpiteille paikallisten säännösten mukaisesti ennen erityisten protokollatoimenpiteiden aloittamista.
• Potilaat, joilla on eteneminen vähintään yhden aikaisemman systeemisen syövänvastaisen hoidon aikana tai sen jälkeen.
• Nais- ja miespotilaat.
• Suorituskyky 0-2.
• Ikä ≥18 vuotta.

• Pre/perimenopausaaliset ja postmenopausaaliset naiset ovat sallittuja; Vaihdevuodet ovat tärkeitä gosereliinin, triptoreliinin tai leuprolidin samanaikaisen käytön kannalta enzalutamidin kanssa. Postmenopausaalinen tila määritellään joko:

  • Aikaisempi kahdenvälinen munanpoisto tai
  • Ikä ≥60 tai
  • Ikä < 60 ja kuukautiset ≥ 12 kuukautta (ilman kemoterapiaa, tamoksifeenia, toremifeenia tai munasarjojen suppressiota) sekä FSH ja estradioli postmenopausaalisella alueella paikallisten standardien mukaan.
  • Jos potilas käyttää tamoksifeenia tai toremifeenia ja on alle 60-vuotias, FSH- ja plasman estradiolitasojen tulee olla vaihdevuosien jälkeisellä alueella paikallisten arvojen mukaan.
  • Naisilla, joilla on hoidon aiheuttama amenorrea, FSH:n ja/tai estradiolin mittaaminen on tarpeen vaihdevuosien tilan varmistamiseksi.
• Elinajanodote ≥ 12 viikkoa.
• Paikallisesti edennyt tai metastaattinen rintasyöpä, jota ei voida parantaa.

• Histologisesti vahvistettu HR-positiivinen/HER2-negatiivinen sairaus viimeisimmän biopsian perusteella ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.

  • HER2-negatiivisuus määritellään jompikumpi seuraavista paikallisessa laboratorioarvioinnissa: IHC 0, IHC 1+ tai IHC2+/in situ -hybridisaatio (ISH/FISH) negatiivinen American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists Guideline -ohjeen (CAP) mukaan. ) ohje(73).
  • ER- ja/tai PR-positiivisuus määritellään > 1 %:ksi soluista, jotka ilmentävät HR:ää IHC-analyysin avulla ASCO-CAP-ohjeen mukaisesti (74).
• Potilailla on oltava sairauskohta, josta voidaan turvallisesti tehdä biopsia tutkijan arvion mukaan, ja heidän on oltava ehdokas kasvainbiopsiaan hoitavan laitoksen ohjeiden mukaisesti.

• Mahdollisuus tehdä biopsia ennen hoidon aloittamista ja sen toistaminen 2 viikon (14-21 päivän) jälkeen samassa paikassa. Se tarjotaan formaliinilla kiinnitetyn parafiiniin upotetun (FFPE) kasvainsalpauksen. Kasvainkudoksen tulee olla hyvälaatuista kokonais- ja elinkelpoisen kasvaimen sisällön perusteella, ja se on arvioitava keskitetysti PAM50-analyysiä varten ennen rekisteröintiä. Potilaat, joiden kasvainkudosta ei voida arvioida keskustestaukseen, eivät ole kelvollisia. On suositeltavaa lähettää biopsia suoraan keskuslaboratorioon kasvaimen olemassaolon vahvistamisen jälkeen, jotta inkluusio ei viivästy, ilman että siinä tarvitsee tehdä IHC-tutkimuksia.

  • Hyväksyttäviä näytteitä ovat ydinneulabiopsiat syvälle kasvainkudokselle tai leikkaus-, viilto-, lävistys- tai pihdibiopsiat ihon, ihonalaisen tai limakalvon vaurioille tai biopsiat luumetastaaseista.
  • Hieno neulaimu, harjaus, solupelletti keuhkopussin effuusiosta ja huuhtelunäytteet eivät ole hyväksyttäviä.
• Potilaan tulee olla valmis antamaan biopsia ennen hoidon aloittamista ja toistamaan se 2 viikon (14-21 päivän) jälkeen samassa paikassa.

• Seuraavat alatyypit tunnistettiin hoitoa edeltävässä kasvainbiopsiassa keskuslaboratorion PAM50-määrityksellä arvioituna:

  • HER2-E (kohortti A)
  • Luminal A ja Luminal B (kohortti B).
• Enintään 4 aikaisempaa kemoterapiasarjaa toistuvan, paikallisesti edenneen tai metastaattisen rintasyövän hoitoon.
• Endokriiniresistentti sairaus, joka määritellään taudin uusiutumiseksi varhaisen vaiheen rintasyövän adjuvanttihoitoa tai paikallisesti edenneen/metastaattisen BC:n taudin etenemisenä käynnissä olevan endokriinisen hoidon aikana. Aikaisemmin saatuja hormonaalisia aineita ei ole rajoitettu.
• Mitattavissa oleva ja ei-mitattavissa oleva (mutta arvioitava) sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.

• Riittävä elimen toiminta seuraavilla laboratoriotesteillä määritettynä 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  • Hemoglobiini (Hb) ≥ 9 g/dl (punasolujen siirto ja/tai erytropoietiini sallittu 7 päivää ennen tutkimushoitoa).
  • Verihiutaleet ≥ 75 000/mm3.
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤1,5 ​​× ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) terapeuttisella alueella
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5x normaalin yläraja (ULN)
  • AST tai ALT ≤ 3 x ULN.
  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 normaalin yläraja (ULN), ellei potilaalla ole dokumentoitu ei-pahanlaatuinen sairaus (esim. Gilbertin oireyhtymä).
• Kyky niellä tutkimuslääkettä ja täyttää tutkimusvaatimukset.
• Kaikkien aikaisemman hoidon tai kirurgisten toimenpiteiden akuuttien toksisten vaikutusten palautuminen lähtötasoon tai asteeseen ≤ 1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle) NCI CTCAE -version 5.0 mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiemmat tai aiemmin hoidetut keskushermoston etäpesäkkeet tai leptomeningeaalinen sairaus. Keskushermoston etäpesäkkeiden testaus ei ole pakollista.
• Aiempi kohtaus tai mikä tahansa tila, joka voi altistaa kohtaukselle.

• Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, jotka määritellään seuraavasti:

  • Sydäninfarkti.
  • Riittämättömästi hallittu angina pectoris tai vakava sydämen rytmihäiriö, jota ei saada hallintaan riittävällä lääkityksellä.
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) New York Health Associationin (NYHA) luokka ≥ II.
  • Aiemmat kliinisesti merkittävät kammiorytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia, kammiovärinä, torsade de pointes).
  • Mobitz II:n toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos ilman pysyvää sydämentahdistinta.
  • Hypotensio, jonka systolinen verenpaine < 86 elohopeamillimetriä (mmHg) osoittaa kahdella peräkkäisellä mittauksella seulontakäynnillä.
  • Bradykardia, jonka syke on < 50 lyöntiä minuutissa seulontasähkökardiogrammin (EKG) tallennuksessa.
  • Hallitsematon verenpaine, josta systolinen verenpaine > 170 mmHg tai diastolinen verenpaine > 105 mmHg kahdella peräkkäisellä mittauksella seulontakäynnillä.
• Kyvyttömyys niellä tabletteja, laaja mahalaukun tai ohutsuolen pienennysleikkaus tai mikä tahansa aktiivinen maha-suolikanavan häiriö, joka voi heikentää koehoidon imeytymistä (esim. aktiivinen peptinen haavasairaus; hallitsematon keliakia).
• Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen suuren leikkauksen kohdentamista tai suuren leikkauksen tarpeen ennakointia tutkimushoidon aikana.
• Lääkkeiden käyttö, jotka voivat alentaa kohtauskynnystä, tai samanaikainen hoito voimakkailla CYP3A4-indusoijilla.
• Hoito varfariinilla ja kumariinin kaltaisilla antikoagulantteilla. Pienen molekyylipainon hepariinin (LMWH) profylaktinen käyttö on sallittua.
• Fruktoosi-intoleranssi.
• Hoito millä tahansa kaupallisesti saatavilla olevalla syöpälääkkeellä tai tutkimuslääkkeellä 14 päivän sisällä ennen koehoidon aloittamista.
• Yliherkkyysreaktio vaikuttavalle farmaseuttiselle ainesosalle tai jollekin kapselin komponentille, mukaan lukien Labrasol, butyloitu hydroksianisoli ja butyloitu hydroksitolueeni.
• Nykyinen vakava sairaus, infektio tai systeeminen tila, jonka vuoksi potilas ei ole tutkijan mielestä sopiva.
• Minkä tahansa psykologisen, perhe-, sosiologisen tai maantieteellisen tilan olemassaolo, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä.
• Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV).
• Hänellä on tiedossa hepatiitti B (määritelty B-hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] havaitaan) infektio. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen enzalutamidiannoksen jälkeen.
• Hoito millä tahansa hyväksytyllä tai tutkittavalla aineella, joka estää androgeenisynteesin tai kohdistuu AR:iin (esim. abirateroniasetaatti, ARN-509, bikalutamidi, enzalutamidi, ODM-201, TAK-448, TAK-683, TAK-700); tai potilaat, jotka etenevät Exemestane-hoidon adjuvantti-/edistyneessä tilassa, eivät ole sallittuja; potilaat, jotka saivat hoitoa < 28 päivää tai lumelääkettä tutkimustutkimuksessa, hyväksytään