Målretting av den PAM50 Her2-berikede fenotypen med enzalutamid i hormonreseptorpositiv/Her2-negativ metastatisk BC (ARIANNA)

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke for alle studieprosedyrer i henhold til lokale regulatoriske krav før spesifikke protokollprosedyrer påbegynnes.
• Personer med progresjon på eller etter minst 1 tidligere standardbehandling systemisk anti-kreftbehandling.
• Kvinnelige og mannlige pasienter.
• Ytelsesstatus på 0-2.
• Alder ≥18 år.

• Pre/peri-menopausale og postmenopausale kvinner er tillatt; menopausal status er relevant for kravet om goserelin, triptorelin eller leuprolid som skal brukes samtidig med enzalutamid. Postmenopausal status er definert enten av:

  • Tidligere bilateral ooforektomi eller
  • Alder ≥60 eller
  • Alder < 60 og amenoré i ≥ 12 måneder (i fravær av kjemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppresjon) og FSH og østradiol i postmenopausalt område i henhold til lokale standarder.
  • Hvis en pasient tar tamoksifen eller toremifen og er < 60 år, bør FSH- og plasmaøstradiolnivåer være i postmenopausalt område i henhold til lokale verdier.
  • For kvinner med terapiindusert amenoré er måling av FSH og/eller østradiol nødvendig for å sikre menopausal status.
• Forventet levealder ≥ 12 uker.
• Lokalt avansert eller metastatisk brystkreft som ikke er egnet for kurativ hensikt.

• Histologisk bekreftet HR-positiv/HER2-negativ sykdom basert på siste biopsi før undertegning av informert samtykke.

  • HER2-negativitet er definert som ett av følgende ved lokal laboratorievurdering: IHC 0, IHC 1+ eller IHC2+/in situ hybridisering (ISH/FISH) negativ i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP) ) retningslinje(73).
  • ER- og/eller PR-positivitet er definert som >1 % av celler som uttrykker HR via IHC-analyse i henhold til ASCO-CAP-retningslinjen (74)
• Pasienter må ha et sykdomssted som er mottakelig for trygt å utføre en biopsi, i henhold til etterforskerens vurdering, og være en kandidat for tumorbiopsi i henhold til den behandlende institusjonens retningslinjer.

• Mulighet for å utføre en biopsi før behandlingsstart og gjentakelse etter 2 uker (14-21 dager) på samme sted. Det vil bli gitt formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorblokk. Svulstvevet bør være av god kvalitet basert på totalt og levedyktig tumorinnhold og må evalueres sentralt for PAM50-analyse før innrullering. Pasienter hvis tumorvev ikke er evaluerbart for sentral testing er ikke kvalifisert. Det anbefales å sende biopsien direkte til det sentrale laboratoriet etter å ha bekreftet eksistensen av en svulst, for ikke å forsinke inkluderingen, uten at det er nødvendig å utføre IHC-studier i det samme.

  • Akseptable prøver inkluderer kjernenålsbiopsier for dypt tumorvev eller eksisjons-, incisional-, punch- eller tangbiopsier for kutane, subkutane eller slimhinnelesjoner eller biopsier fra benmetastaser.
  • Finnålsaspirasjon, børsting, cellepellet fra pleural effusjon og skylleprøver er ikke akseptable.
• Pasienten må være villig til å gi biopsi før behandlingsstart og gjentakelse etter 2 uker (14-21 dager) på samme sted.

• Følgende undertyper identifisert i tumorbiopsien før behandling, vurdert ved PAM50-analyse ved sentrallaboratoriet:

  • HER2-E (Kohort A)
  • Luminal A og Luminal B (Kohort B).
• Ikke mer enn 4 tidligere linjer med kjemoterapiregimer for tilbakevendende, lokalt avansert eller metastatisk brystkreft.
• Endokrin resistent sykdom, definert som tilstedeværelse av tilbakefall av sykdom mens du mottar adjuvant endokrin terapi for tidlig stadium av brystkreft eller sykdomsprogresjon av lokalt avansert/metastatisk BC under pågående endokrin terapi. Det er ingen grense for tidligere mottatte hormonelle midler.
• Målbar og ikke-målbar (men evaluerbar) sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier.

• Tilstrekkelig organfunksjon, bestemt av følgende laboratorietester, innen 28 dager før innmelding:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL (transfusjon av røde blodlegemer og/eller erytropoietin tillatt 7 dager før studiebehandling).
  • Blodplater ≥ 75 000/mm3.
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) innenfor terapeutisk område
  • Serumkreatinin ≤ 1,5x øvre normalgrense (ULN)
  • AST eller ALT ≤ 3 x ULN.
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 øvre normalgrense (ULN) med mindre pasienten har dokumentert ikke-malign sykdom (f. Gilberts syndrom).
• Evne til å svelge studiemedisin og overholde studiekrav.
• Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere terapi eller kirurgiske prosedyrer til baseline eller grad ≤ 1 (unntatt alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses å være en sikkerhetsrisiko for pasienten) i henhold til NCI CTCAE versjon 5.0.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med nåværende eller tidligere behandlede CNS-metastaser eller leptomeningeal sykdom. Testing for CNS-metastaser er ikke obligatorisk.
• Anamnese med anfall eller enhver tilstand som kan disponere for anfall.

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 6 måneder før påmelding definert som:

  • Hjerteinfarkt.
  • Utilstrekkelig kontrollert angina eller alvorlig hjertearytmi som ikke kontrolleres av tilstrekkelig medisin.
  • Kongestiv hjertesvikt (CHF) New York Health Association (NYHA) Klasse ≥ II.
  • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsade de pointes).
  • Historie om Mobitz II andregrads eller tredjegrads hjerteblokk uten permanent pacemaker på plass.
  • Hypotensjon som indikert ved systolisk blodtrykk < 86 millimeter kvikksølv (mmHg) ved 2 påfølgende målinger ved screeningbesøket.
  • Bradykardi som indikert av en hjertefrekvens på < 50 slag per minutt på screening elektrokardiogram (EKG) registrering.
  • Ukontrollert hypertensjon som indikert ved systolisk blodtrykk > 170 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 105 mmHg ved 2 påfølgende målinger ved screeningbesøket.
• Manglende evne til å svelge tabletter, omfattende reduksjonskirurgi i magen eller tynntarmen eller enhver aktiv gastrointestinal lidelse som kan svekke absorpsjonen av prøvebehandlingen (f. aktiv magesårsykdom; ukontrollert cøliaki).
• Større kirurgisk inngrep innen 4 uker før tildeling eller påvente av behovet for større kirurgi i løpet av studiebehandlingen.
• Bruk av medisiner som kan redusere krampeterskel eller samtidig behandling med potente CYP3A4-induktorer.
• Behandling med warfarin og kumarinlignende antikoagulantia. Profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt.
• Fruktoseintoleranse.
• Behandling med ethvert kommersielt tilgjengelig kreft eller undersøkelseslegemiddel innen 14 dager før oppstart av prøvebehandling.
• Overfølsomhetsreaksjon på den aktive farmasøytiske ingrediensen eller noen av kapselkomponentene, inkludert Labrasol, butylert hydroksyanisol og butylert hydroksytoluen.
• Nåværende alvorlig sykdom, infeksjon eller systemisk tilstand som gjør pasienten uegnet for innmelding etter etterforskerens mening.
• Tilstedeværelse av enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV).
• Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon. Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose enzalutamid.
• Behandling med et hvilket som helst godkjent eller undersøkelsesmiddel som blokkerer androgensyntese eller retter seg mot AR (f.eks. abirateronacetat, ARN-509, bicalutamid, enzalutamid, ODM-201, TAK-448, TAK-683, TAK-700); eller pasienter som progredierte med Exemestane i adjuvant/avansert setting er ikke tillatt; pasienter som fikk behandling i < 28 dager eller placebo i en undersøkelsesstudie er akseptable