Abordaje del fenotipo enriquecido con Her2 PAM50 con enzalutamida en CM metastásico con receptor hormonal positivo/her2 negativo (ARIANNA)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito para todos los procedimientos del estudio de acuerdo con los requisitos reglamentarios locales antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
• Sujetos con progresión en o después de al menos 1 tratamiento estándar previo de tratamiento anticanceroso sistémico.
• Pacientes femeninos y masculinos.
• Estado de rendimiento de 0-2.
• Edad ≥18 años.

• Se permiten mujeres pre/perimenopáusicas y posmenopáusicas; el estado menopáusico es relevante para el uso concomitante de goserelina, triptorelina o leuprolida con enzalutamida. El estado posmenopáusico se define ya sea por:

  • Ovariectomía bilateral previa o
  • Edad ≥60 o
  • Edad < 60 años y amenorrea durante ≥ 12 meses (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica) y FSH y estradiol en el rango posmenopáusico según los estándares locales.
  • Si una paciente está tomando tamoxifeno o toremifeno y tiene menos de 60 años, entonces los niveles de FSH y estradiol en plasma deben estar en el rango posmenopáusico según los valores locales.
  • Para las mujeres con amenorrea inducida por la terapia, se necesita la medición de FSH y/o estradiol para asegurar el estado menopáusico.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
• Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico no susceptible de intención curativa.

• Enfermedad HR positiva/HER2 negativa confirmada histológicamente según la biopsia más reciente antes de firmar el consentimiento informado.

  • La negatividad de HER2 se define como cualquiera de los siguientes según la evaluación del laboratorio local: IHC 0, IHC 1+ o IHC2+/hibridación in situ (ISH/FISH) negativa según la Guía de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) y el Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP). ) directriz(73).
  • La positividad de ER y/o PR se define como >1 % de células que expresan HR a través del análisis IHC según la guía ASCO-CAP (74)
• Los pacientes deben tener un sitio de la enfermedad apto para realizar una biopsia de manera segura, según la evaluación del investigador, y ser candidatos para la biopsia del tumor de acuerdo con las pautas de la institución de tratamiento.

• Posibilidad de realizar una biopsia previa al inicio del tratamiento y su repetición a las 2 semanas (14-21 días) en la misma localización. Se proporcionará bloqueo tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE). El tejido tumoral debe ser de buena calidad en función del contenido tumoral total y viable y debe evaluarse de forma centralizada para el análisis PAM50 antes de la inscripción. Los pacientes cuyo tejido tumoral no es evaluable para la prueba central no son elegibles. Se recomienda enviar la biopsia directamente al laboratorio central tras confirmar la existencia de un tumor, para no retrasar la inclusión, sin necesidad de realizar estudios de IHQ en el mismo.

  • Las muestras aceptables incluyen biopsias con aguja gruesa para tejido tumoral profundo o biopsias por escisión, incisión, punch o fórceps para lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas o biopsias de metástasis óseas.
  • No son aceptables la aspiración con aguja fina, el cepillado, el sedimento celular del derrame pleural ni las muestras de lavado.
• El paciente debe estar dispuesto a proporcionar biopsia antes del inicio del tratamiento y su repetición después de 2 semanas (14-21 días) en el mismo lugar.

• Los siguientes subtipos identificados en la biopsia tumoral previa al tratamiento, evaluados mediante el ensayo PAM50 en el Laboratorio Central:

  • HER2-E (Cohorte A)
  • Luminal A y Luminal B (Cohorte B).
• No más de 4 líneas previas de regímenes de quimioterapia para cáncer de mama recurrente, localmente avanzado o metastásico.
• Enfermedad endocrina resistente, definida como la presencia de recurrencia de la enfermedad mientras recibe terapia endocrina adyuvante para el cáncer de mama en etapa temprana o la progresión de la enfermedad de CM localmente avanzado/metastásico bajo terapia endocrina en curso. No hay límite de agentes hormonales recibidos previamente.
• Enfermedad medible y no medible (pero evaluable) según los criterios RECIST 1.1.

• Función adecuada de los órganos, determinada por las siguientes pruebas de laboratorio, dentro de los 28 días anteriores a la inscripción:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (transfusión de glóbulos rojos y/o eritropoyetina permitida 7 días antes del tratamiento del estudio).
  • Plaquetas ≥ 75.000/mm3.
  • Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) dentro del rango terapéutico
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
  • AST o ALT ≤ 3 x LSN.
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 límite superior normal (ULN) a menos que el paciente tenga una enfermedad no maligna documentada (p. síndrome de Gilbert).
• Capacidad para tragar el fármaco del estudio y cumplir con los requisitos del estudio.
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos previos o procedimientos quirúrgicos a la línea de base o Grado ≤ 1 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente) según NCI CTCAE versión 5.0.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de metástasis del SNC actual o previamente tratada o enfermedad leptomeníngea. Las pruebas de metástasis del SNC no son obligatorias.
• Antecedentes de convulsiones o cualquier condición que pueda predisponer a las convulsiones.

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción definida como:

  • Infarto de miocardio.
  • Angina mal controlada o arritmia cardiaca grave no controlada con medicación adecuada.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) Clase de la Asociación de Salud de Nueva York (NYHA) ≥ II.
  • Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsade de pointes).
  • Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin marcapasos permanente.
  • Hipotensión indicada por presión arterial sistólica < 86 milímetros de mercurio (mmHg) en 2 mediciones consecutivas en la visita de selección.
  • Bradicardia según lo indicado por una frecuencia cardíaca de < 50 latidos por minuto en el registro del electrocardiograma (ECG) de detección.
  • Hipertensión no controlada indicada por presión arterial sistólica > 170 mmHg o presión arterial diastólica > 105 mmHg en 2 mediciones consecutivas en la visita de selección.
• Incapacidad para tragar comprimidos, cirugía de reducción extensa del estómago o del intestino delgado o cualquier trastorno gastrointestinal activo que pueda afectar la absorción del tratamiento de prueba (p. úlcera péptica activa; enfermedad celíaca no controlada).
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la asignación o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
• Uso de medicamentos que podrían reducir el umbral convulsivo o tratamiento concomitante con inductores potentes de CYP3A4.
• Tratamiento con warfarina y anticoagulantes cumarínicos. Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (HBPM).
• Intolerancia a la fructosa.
• Tratamiento con cualquier fármaco contra el cáncer comercialmente disponible o en investigación dentro de los 14 días anteriores al comienzo del tratamiento de prueba.
• Reacción de hipersensibilidad al ingrediente farmacéutico activo o a cualquiera de los componentes de la cápsula, incluidos Labrasol, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
• Enfermedad grave actual, infección o afección sistémica que, en opinión del investigador, hace que el paciente no sea apto para la inscripción.
• Presencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de enzalutamida.
• Tratamiento con cualquier agente aprobado o en investigación que bloquee la síntesis de andrógenos o se dirija a la AR (p. ej., acetato de abiraterona, ARN-509, bicalutamida, enzalutamida, ODM-201, TAK-448, TAK-683, TAK-700); o pacientes que progresaron con exemestano en un entorno adyuvante/avanzado no están permitidos; los pacientes que recibieron tratamiento durante < 28 días o placebo en un estudio de investigación son aceptables