Gericht op het PAM50 Her2-verrijkte fenotype met enzalutamide in hormoonreceptor-positieve/Her2-negatieve gemetastaseerde BC (ARIANNA)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor alle onderzoeksprocedures volgens lokale wettelijke vereisten voorafgaand aan het starten van specifieke protocolprocedures.
• Proefpersonen met progressie op of na ten minste 1 eerdere systemische antikankertherapie volgens de standaardbehandeling.
• Vrouwelijke en mannelijke patiënten.
• Prestatiestatus van 0-2.
• Leeftijd ≥18 jaar.

• Pre/peri-menopauzale en postmenopauzale vrouwen zijn toegestaan; de menopauzale status is relevant voor de noodzaak van gelijktijdig gebruik van gosereline, triptoreline of leuprolide met enzalutamide. De postmenopauzale status wordt bepaald door:

  • Eerdere bilaterale ovariëctomie of
  • Leeftijd ≥60 of
  • Leeftijd < 60 en amenorroe gedurende ≥ 12 maanden (bij afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen, toremifen of ovariële onderdrukking) en FSH en oestradiol in het postmenopauzale bereik volgens lokale normen.
  • Als een patiënt tamoxifen of toremifen gebruikt en jonger is dan 60 jaar, moeten de FSH- en plasma-oestradiolspiegels volgens lokale waarden in het postmenopauzale bereik liggen.
  • Voor vrouwen met therapie-geïnduceerde amenorroe is meting van FSH en/of oestradiol nodig om de menopauzestatus te verzekeren.
• Levensverwachting ≥ 12 weken.
• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die niet vatbaar is voor curatieve opzet.

• Histologisch bevestigde HR-positieve/HER2-negatieve ziekte op basis van de meest recente biopsie vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

  • HER2-negativiteit wordt gedefinieerd als een van de volgende door lokale laboratoriumbeoordeling: IHC 0, IHC 1+ of IHC2+/in situ hybridisatie (ISH/FISH) negatief volgens American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP ) richtlijn(73).
  • ER- en/of PR-positiviteit wordt gedefinieerd als >1% van de cellen die HR tot expressie brengen via IHC-analyse volgens de ASCO-CAP-richtlijn (74)
• Patiënten moeten een ziekteplaats hebben die geschikt is om veilig een biopsie uit te voeren, volgens de beoordeling van de onderzoeker, en in aanmerking komen voor tumorbiopsie volgens de richtlijnen van de behandelende instelling.

• Mogelijkheid om een ​​biopsie uit te voeren voorafgaand aan de start van de behandeling en de herhaling ervan na 2 weken (14-21 dagen) op dezelfde plaats. Het zal een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorblok krijgen. Het tumorweefsel moet van goede kwaliteit zijn op basis van de totale en levensvatbare tumorinhoud en moet centraal worden geëvalueerd voor PAM50-analyse voorafgaand aan inschrijving. Patiënten van wie het tumorweefsel niet evalueerbaar is voor centraal onderzoek komen niet in aanmerking. Het wordt aanbevolen om de biopsie rechtstreeks naar het centrale laboratorium te sturen nadat het bestaan ​​van een tumor is bevestigd, om de opname niet te vertragen, zonder dat daar IHC-onderzoeken moeten worden uitgevoerd.

  • Aanvaardbare monsters zijn kernnaaldbiopten voor diep tumorweefsel of excisie-, incisie-, pons- of forcepsbiopten voor cutane, subcutane of mucosale laesies of biopsieën van botmetastasen.
  • Fijne naaldaspiratie, borstelen, celpellet van pleurale effusie en lavagemonsters zijn niet acceptabel.
• De patiënt moet bereid zijn om voorafgaand aan de start van de behandeling een biopsie af te nemen en deze na 2 weken (14-21 dagen) op dezelfde plaats te herhalen.

• De volgende subtypes geïdentificeerd in de tumorbiopsie voorafgaand aan de behandeling, zoals beoordeeld met de PAM50-assay in het Centraal Laboratorium:

  • HER2-E (Cohort A)
  • Luminaal A en Luminaal B (cohort B).
• Niet meer dan 4 eerdere lijnen chemotherapie voor recidiverende, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker.
• Endocriene resistente ziekte, gedefinieerd als de aanwezigheid van een recidief van de ziekte tijdens adjuvante endocriene therapie voor borstkanker in een vroeg stadium of ziekteprogressie van lokaal gevorderd/gemetastaseerd BC tijdens lopende endocriene therapie. Er is geen limiet aan eerder ontvangen hormonale middelen.
• Meetbare en niet-meetbare (maar evalueerbare) ziekte volgens RECIST 1.1-criteria.

• Adequate orgaanfunctie, zoals bepaald door de volgende laboratoriumtests, binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Hemoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL (transfusie van rode bloedcellen en/of erytropoëtine toegestaan ​​7 dagen vóór de studiebehandeling).
  • Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3.
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​× ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen therapeutisch bereik
  • Serumcreatinine ≤ 1,5x bovengrens van normaal (ULN)
  • ASAT of ALAT ≤ 3 x ULN.
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 bovengrens van normaal (ULN) tenzij de patiënt een niet-kwaadaardige ziekte heeft (bijv. syndroom van Gilbert).
• Mogelijkheid om het onderzoeksgeneesmiddel door te slikken en te voldoen aan de studievereisten.
• Herstel van alle acute toxische effecten van eerdere therapie of chirurgische ingrepen tot baseline of graad ≤ 1 (behalve alopecia of andere toxiciteiten die niet worden beschouwd als een veiligheidsrisico voor de patiënt) volgens NCI CTCAE versie 5.0.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van huidige of eerder behandelde CZS-metastasen of leptomeningeale ziekte. Testen op CZS-metastasen is niet verplicht.
• Geschiedenis van epileptische aanvallen of een andere aandoening die vatbaar kan zijn voor epileptische aanvallen.

• Klinisch significante cardiovasculaire ziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving gedefinieerd als:

  • Myocardinfarct.
  • Onvoldoende gecontroleerde angina pectoris of ernstige hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met adequate medicatie.
  • Congestief hartfalen (CHF) New York Health Association (NYHA) Klasse ≥ II.
  • Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, torsade de pointes).
  • Geschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder een permanente pacemaker.
  • Hypotensie zoals aangegeven door systolische bloeddruk < 86 millimeter kwik (mmHg) bij 2 opeenvolgende metingen bij het screeningsbezoek.
  • Bradycardie zoals aangegeven door een hartslag van < 50 slagen per minuut op de opname van het screening-elektrocardiogram (ECG).
  • Ongecontroleerde hypertensie zoals blijkt uit systolische bloeddruk > 170 mmHg of diastolische bloeddruk > 105 mmHg bij 2 opeenvolgende metingen bij het screeningsbezoek.
• Onvermogen om tabletten door te slikken, uitgebreide verkleiningschirurgie van de maag of dunne darm of een actieve gastro-intestinale stoornis die de absorptie van de proefbehandeling kan belemmeren (bijv. actieve maagzweer; ongecontroleerde coeliakie).
• Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de toewijzing of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling.
• Gebruik van medicijnen die de aanvalsdrempel kunnen verlagen of gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4-inductoren.
• Behandeling met warfarine en cumarine-achtige anticoagulantia. Profylactisch gebruik van laagmoleculaire heparine (LMWH) is toegestaan.
• Fructose-intolerantie.
• Behandeling met elk in de handel verkrijgbaar antikankermiddel of onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de proefbehandeling.
• Overgevoeligheidsreactie op het actieve farmaceutische bestanddeel of een van de capsulecomponenten, inclusief Labrasol, gebutyleerd hydroxyanisol en gebutyleerd hydroxytolueen.
• Huidige ernstige ziekte, infectie of systemische aandoening die de patiënt volgens de onderzoeker ongeschikt maakt voor inschrijving.
• Aanwezigheid van een psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie. Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis enzalutamide.
• Behandeling met een goedgekeurd middel of een middel in onderzoek dat de androgeensynthese blokkeert of zich richt op de AR (bijv. abirateronacetaat, ARN-509, bicalutamide, enzalutamide, ODM-201, TAK-448, TAK-683, TAK-700); of patiënten met progressie op Exemestane in adjuvante/gevorderde setting zijn niet toegestaan; patiënten die in een onderzoeksstudie < 28 dagen of placebo zijn behandeld, zijn aanvaardbaar