Нацеливание на Her2-обогащенный фенотип PAM50 с помощью энзалутамида при гормон-рецептор-позитивном/Her2-негативном метастатическом РМЖ (ARIANNA)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие на все процедуры исследования в соответствии с местными нормативными требованиями до начала определенных протокольных процедур.
• Субъекты с прогрессированием на или после по крайней мере 1 предшествующего стандарта лечения системной противораковой терапии.
• Пациенты женского и мужского пола.
• Статус производительности 0-2.
• Возраст ≥18 лет.

• Допускаются женщины в пре/перименопаузе и постменопаузе; менопаузальный статус имеет значение для необходимости одновременного применения гозерелина, трипторелина или лейпролида с энзалутамидом. Постменопаузальный статус определяется либо:

  • Предыдущая двусторонняя овариэктомия или
  • Возраст ≥60 лет или
  • Возраст < 60 лет и аменорея в течение ≥ 12 месяцев (при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена или подавления яичников) и ФСГ и эстрадиол в постменопаузальном диапазоне в соответствии с местными стандартами.
  • Если пациентка принимает тамоксифен или торемифен и ее возраст < 60 лет, то уровни ФСГ и эстрадиола в плазме должны быть в постменопаузальном диапазоне по местным значениям.
  • Женщинам с аменореей, вызванной терапией, необходимо измерение уровня ФСГ и/или эстрадиола для подтверждения менопаузального статуса.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
• Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы, не поддающийся лечению.

• Гистологически подтвержденное HR-положительное/HER2-отрицательное заболевание на основании самой последней биопсии до подписания информированного согласия.

  • Негативность по HER2 определяется как один из следующих результатов местной лабораторной оценки: IHC 0, IHC 1+ или IHC2+/гибридизация in situ (ISH/FISH) отрицательный в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) – Колледжа американских патологов (CAP). ) руководство(73).
  • ER и/или PR-позитивность определяется как >1% клеток, экспрессирующих HR с помощью анализа IHC в соответствии с руководством ASCO-CAP (74)
• Пациенты должны иметь участок заболевания, поддающийся безопасному выполнению биопсии, согласно оценке исследователя, и быть кандидатом на биопсию опухоли в соответствии с рекомендациями лечащего учреждения.

• Возможность проведения биопсии до начала лечения и ее повторения через 2 недели (14-21 день) в том же месте. Ему будет предоставлен блок опухоли, залитый парафином, фиксированный формалином (FFPE). Опухолевая ткань должна быть хорошего качества на основе общего и жизнеспособного содержания опухоли и должна быть централизованно оценена для анализа PAM50 до включения в исследование. Пациенты, опухолевая ткань которых не поддается оценке для центрального тестирования, не имеют права. Рекомендуется направлять биопсию непосредственно в центральную лабораторию после подтверждения наличия опухоли, чтобы не затягивать с включением, без необходимости проведения там же исследований ИГХ.

  • Приемлемые образцы включают биопсию толстой иглы для глубокой опухолевой ткани или эксцизионную, инцизионную, перфорационную биопсию или щипцовую биопсию для кожных, подкожных или слизистых поражений или биопсии костных метастазов.
  • Тонкоигольная аспирация, чистка щеткой, осадок клеток из плеврального выпота и образцы лаважа неприемлемы.
• Пациент должен быть готов сделать биопсию до начала лечения и ее повторение через 2 недели (14-21 день) в том же месте.

• Следующие подтипы, идентифицированные в биопсии опухоли до лечения, по оценке анализа PAM50 в Центральной лаборатории:

  • HER2-E (Когорта А)
  • Люминал А и Люминал В (группа В).
• Не более 4 предшествующих линий химиотерапии рецидивирующего, местно-распространенного или метастатического рака молочной железы.
• Эндокринно-резистентное заболевание, определяемое как наличие рецидива заболевания при получении адъювантной эндокринной терапии по поводу ранней стадии рака молочной железы или прогрессирование заболевания местно-распространенным/метастатическим РМЖ на фоне продолжающейся эндокринной терапии. Ограничений по ранее принятым гормональным средствам нет.
• Измеряемое и неизмеримое (но поддающееся оценке) заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1.

• Адекватная функция органов, определяемая следующими лабораторными тестами, в течение 28 дней до зачисления:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л.
  • Гемоглобин (Hb) ≥ 9 г/дл (переливание эритроцитарной массы и/или эритропоэтина разрешено за 7 дней до исследуемого лечения).
  • Тромбоциты ≥ 75 000/мм3.
  • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​× ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) в пределах терапевтического диапазона
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
  • АСТ или АЛТ ≤ 3 x ВГН.
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН), за исключением случаев, когда у пациента документально подтверждено незлокачественное заболевание (например, синдром Жильбера).
• Способность проглотить исследуемый препарат и соблюдать требования исследования.
• Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей терапии или хирургических процедур до исходного уровня или степени ≤ 1 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, не считающихся угрозой безопасности для пациента) в соответствии с версией 5.0 NCI CTCAE.

Критерий исключения:

• Наличие в анамнезе текущих или ранее леченных метастазов в ЦНС или лептоменингеальных заболеваний. Тестирование на метастазы в ЦНС не является обязательным.
• История судорог или любое состояние, которое может предрасполагать к судорогам.

• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 6 месяцев до включения в исследование, определяемое как:

  • Инфаркт миокарда.
  • Неадекватно контролируемая стенокардия или серьезная сердечная аритмия, не контролируемая адекватным лечением.
  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) Нью-Йоркской ассоциации здравоохранения (NYHA), класс ≥ II.
  • История клинически значимых желудочковых аритмий (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, torsade de pointes).
  • Блокада сердца Мобитц II второй или третьей степени в анамнезе без постоянного кардиостимулятора.
  • Гипотензия, на которую указывает систолическое артериальное давление <86 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) при 2 последовательных измерениях во время скринингового визита.
  • Брадикардия, о чем свидетельствует частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту на записи скрининговой электрокардиограммы (ЭКГ).
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, на которую указывает систолическое артериальное давление > 170 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 105 мм рт. ст. при 2 последовательных измерениях во время скринингового визита.
• Неспособность глотать таблетки, обширная операция по уменьшению желудка или тонкой кишки или любое активное желудочно-кишечное расстройство, которое может ухудшить всасывание исследуемого препарата (например, активная язвенная болезнь; неконтролируемая целиакия).
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до распределения или ожидания необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в течение курса исследуемого лечения.
• Использование лекарств, которые могут снизить судорожный порог, или сопутствующее лечение мощными индукторами CYP3A4.
• Лечение варфарином и кумариноподобными антикоагулянтами. Допускается профилактическое применение низкомолекулярного гепарина (НМГ).
• Непереносимость фруктозы.
• Лечение любым коммерчески доступным или исследуемым противоопухолевым препаратом в течение 14 дней до начала пробного лечения.
• Реакция гиперчувствительности к активному фармацевтическому ингредиенту или любому из компонентов капсулы, включая лабразол, бутилгидроксианизол и бутилгидрокситолуол.
• Текущее тяжелое заболевание, инфекция или системное заболевание, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для включения в исследование.
• Наличие любого психологического, семейного, социологического или географического состояния, потенциально препятствующего соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции. Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, ожидание зачатия или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы энзалутамида.
• Лечение любым одобренным или исследуемым средством, которое блокирует синтез андрогенов или нацелено на АР (например, абиратерона ацетат, АРН-509, бикалутамид, энзалутамид, ОДМ-201, ТАК-448, ТАК-683, ТАК-700); или пациенты, у которых в адъювантной/расширенной терапии наблюдалось прогрессирование заболевания на экземестане, не допускаются; пациенты, которые получали лечение в течение < 28 дней или плацебо в исследовательском исследовании, приемлемы