Mirare al fenotipo PAM50 arricchito con Her2 con Enzalutamide nel BC metastatico positivo al recettore ormonale/Her2 negativo (ARIANNA)

Criterio di inclusione:

• - Consenso informato scritto per tutte le procedure dello studio in base ai requisiti normativi locali prima dell'inizio delle procedure specifiche del protocollo.
• - Soggetti con progressione durante o in seguito ad almeno 1 precedente terapia sistemica antitumorale standard di cura.
• Pazienti di sesso femminile e maschile.
• Performance status di 0-2.
• Età ≥18 anni.

• Sono ammesse donne in pre/peri-menopausa e post-menopausa; lo stato menopausale è rilevante per la necessità di utilizzare goserelin, triptorelin o leuprolide in concomitanza con enzalutamide. Lo stato post-menopausale è definito da:

  • Precedente ovariectomia bilaterale o
  • Età ≥60 o
  • Età < 60 anni e amenorrea da ≥ 12 mesi (in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica) e FSH ed estradiolo nel range postmenopausale secondo gli standard locali.
  • Se una paziente sta assumendo tamoxifene o toremifene e ha un'età < 60 anni, i livelli di FSH e di estradiolo plasmatico dovrebbero rientrare nell'intervallo post-menopausale rispetto ai valori locali.
  • Per le donne con amenorrea indotta dalla terapia, è necessaria la misurazione dell'FSH e/o dell'estradiolo per garantire lo stato menopausale.
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
• Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico non suscettibile di intento curativo.

• Malattia HR-positiva/HER2-negativa confermata istologicamente sulla base della biopsia più recente prima della firma del consenso informato.

  • La negatività HER2 è definita come uno dei seguenti dalla valutazione del laboratorio locale: IHC 0, IHC 1+ o IHC2+/ibridazione in situ (ISH/FISH) negativo secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) ) linea guida(73).
  • La positività ER e/o PR è definita come >1% delle cellule che esprimono HR tramite analisi IHC secondo le linee guida ASCO-CAP (74)
• I pazienti devono avere un sito di malattia suscettibile di eseguire in sicurezza una biopsia, secondo la valutazione dello sperimentatore, ed essere un candidato per la biopsia del tumore secondo le linee guida dell'istituzione curante.

• Possibilità di eseguire una biopsia prima dell'inizio del trattamento e la sua ripetizione dopo 2 settimane (14-21 giorni) nella stessa sede. Verrà fornito un blocco tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE). Il tessuto tumorale deve essere di buona qualità in base al contenuto tumorale totale e vitale e deve essere valutato centralmente per l'analisi PAM50 prima dell'arruolamento. I pazienti il ​​cui tessuto tumorale non è valutabile per il test centrale non sono idonei. Si raccomanda di inviare la biopsia direttamente al laboratorio centrale dopo aver confermato l'esistenza di un tumore, in modo da non ritardare l'inclusione, senza la necessità di effettuare studi IHC nello stesso.

  • I campioni accettabili includono biopsie con ago centrale per tessuto tumorale profondo o biopsie escissionali, incisionali, punch o con forcipe per lesioni cutanee, sottocutanee o della mucosa o biopsie da metastasi ossee.
  • L'aspirazione con ago sottile, lo spazzolamento, il pellet cellulare da versamento pleurico e i campioni di lavaggio non sono accettabili.
• Il paziente deve essere disposto a fornire la biopsia prima dell'inizio del trattamento e la sua ripetizione dopo 2 settimane (14-21 giorni) nella stessa posizione.

• I seguenti sottotipi identificati nella biopsia tumorale pre-trattamento, come valutato dal test PAM50 presso il Laboratorio Centrale:

  • HER2-E (Coorte A)
  • Luminale A e Luminale B (Coorte B).
• Non più di 4 linee precedenti di regimi chemioterapici per carcinoma mammario ricorrente, localmente avanzato o metastatico.
• Malattia endocrino-resistente, definita come la presenza di recidiva della malattia durante la terapia endocrina adiuvante per carcinoma mammario in stadio iniziale o progressione della malattia di BC localmente avanzato/metastatico in corso di terapia endocrina. Non c'è limite di agenti ormonali ricevuti in precedenza.
• Malattia misurabile e non misurabile (ma valutabile) secondo i criteri RECIST 1.1.

• Adeguata funzionalità degli organi, come determinato dai seguenti test di laboratorio, entro 28 giorni prima dell'arruolamento:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (trasfusione di globuli rossi e/o eritropoietina consentita 7 giorni prima del trattamento in studio).
  • Piastrine ≥ 75.000/mm3.
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) entro il range terapeutico
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • AST o ALT ≤ 3 x ULN.
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 limite superiore della norma (ULN) a meno che il paziente non abbia una malattia non maligna documentata (ad es. sindrome di Gilbert).
• Capacità di deglutire il farmaco in studio e soddisfare i requisiti dello studio.
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie o procedure chirurgiche al basale o al Grado ≤ 1 (eccetto l'alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente) secondo NCI CTCAE versione 5.0.

Criteri di esclusione:

• Storia di metastasi del SNC in corso o trattate in precedenza o malattia leptomeningea. Il test per le metastasi del SNC non è obbligatorio.
• Storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni.

• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 6 mesi prima dell'arruolamento definita come:

  • Infarto miocardico.
  • Angina inadeguatamente controllata o grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci adeguati.
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) Classe ≥ II della New York Health Association (NYHA).
  • Storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (p. es., tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsione di punta).
  • Storia di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente in sede.
  • Ipotensione come indicato dalla pressione arteriosa sistolica <86 millimetri di mercurio (mmHg) su 2 misurazioni consecutive alla visita di screening.
  • Bradicardia come indicato da una frequenza cardiaca di <50 battiti al minuto sulla registrazione dell'elettrocardiogramma (ECG) di screening.
  • Ipertensione incontrollata come indicato da pressione sanguigna sistolica> 170 mmHg o pressione sanguigna diastolica> 105 mmHg su 2 misurazioni consecutive alla visita di screening.
• Incapacità di deglutire le compresse, intervento chirurgico di riduzione estesa dello stomaco o dell'intestino tenue o qualsiasi disturbo gastrointestinale attivo che possa compromettere l'assorbimento del trattamento di prova (ad es. ulcera peptica attiva; celiachia incontrollata).
• Procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima dell'assegnazione o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio.
• Uso di farmaci che potrebbero ridurre la soglia convulsiva o trattamento concomitante con potenti induttori del CYP3A4.
• Trattamento con warfarin e anticoagulanti cumarinici. È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (LMWH).
• Intolleranza al fruttosio.
• Trattamento con qualsiasi farmaco antitumorale disponibile in commercio o sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova.
• Reazione di ipersensibilità al principio attivo farmaceutico o a uno qualsiasi dei componenti della capsula, inclusi Labrasol, idrossianisolo butilato e idrossitoluene butilato.
• Attuale grave malattia, infezione o condizione sistemica che rende il paziente inappropriato per l'arruolamento secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Presenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di enzalutamide.
• Trattamento con qualsiasi agente approvato o sperimentale che blocca la sintesi degli androgeni o prende di mira l'AR (p. es., abiraterone acetato, ARN-509, bicalutamide, enzalutamide, ODM-201, TAK-448, TAK-683, TAK-700); o i pazienti che hanno progredito con Exemestane in ambito adiuvante/avanzato non sono ammessi; i pazienti che hanno ricevuto il trattamento per <28 giorni o il placebo in uno studio sperimentale sono accettabili