Celowanie w fenotyp wzbogacony w Her2 PAM50 za pomocą enzalutamidu w przerzutowym BC z receptorem hormonalnym / Her2-ujemnym (ARIANNA)

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda na wszystkie procedury badania zgodnie z lokalnymi wymogami regulacyjnymi przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
• Pacjenci z progresją w trakcie lub po co najmniej 1 wcześniejszej standardowej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej.
• Pacjenci płci żeńskiej i męskiej.
• Stan wydajności 0-2.
• Wiek ≥18 lat.

• Dozwolone są kobiety przed menopauzą i po menopauzie; stan menopauzalny jest istotny dla wymogu równoczesnego stosowania gosereliny, tryptoreliny lub leuprolidu z enzalutamidem. Stan pomenopauzalny jest definiowany przez:

  • Wcześniejsze obustronne wycięcie jajników lub
  • Wiek ≥60 lub
  • Wiek < 60 lat i brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy (przy braku chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub zahamowania czynności jajników) oraz FSH i estradiol w zakresie pomenopauzalnym zgodnie z lokalnymi normami.
  • Jeśli pacjentka przyjmuje tamoksyfen lub toremifen i jest w wieku < 60 lat, stężenie FSH i estradiolu w osoczu powinno mieścić się w zakresie wartości pomenopauzalnych, zgodnie z lokalnymi wartościami.
  • U kobiet z brakiem miesiączki wywołanym terapią konieczne jest oznaczenie FSH i/lub estradiolu w celu potwierdzenia stanu menopauzy.
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
• Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi nienadający się do leczenia.

• Histologicznie potwierdzona choroba HR-dodatnia/HER2-ujemna na podstawie ostatniej biopsji przed podpisaniem świadomej zgody.

  • Negatywny wynik HER2 jest definiowany jako jeden z następujących wyników na podstawie oceny lokalnego laboratorium: IHC 0, IHC 1+ lub IHC2+/hybrydyzacja in situ (ISH/FISH) ujemny zgodnie z wytycznymi American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) ) wytyczne(73).
  • Dodatni ER i/lub PR definiuje się jako >1% komórek z ekspresją HR za pomocą analizy IHC zgodnie z wytycznymi ASCO-CAP (74)
• Zgodnie z oceną badacza, u pacjentów musi występować ognisko choroby nadające się do bezpiecznego wykonania biopsji, a także być kandydatami do biopsji guza zgodnie z wytycznymi instytucji leczącej.

• Możliwość wykonania biopsji przed rozpoczęciem leczenia i jej powtórzenia po 2 tygodniach (14-21 dni) w to samo miejsce. Otrzyma blokadę guza utrwaloną w formalinie i zatopioną w parafinie (FFPE). Tkanka guza powinna być dobrej jakości w oparciu o całkowitą i żywotną zawartość guza i musi zostać oceniona centralnie pod kątem analizy PAM50 przed włączeniem. Pacjenci, których tkanka nowotworowa nie nadaje się do oceny centralnej, nie kwalifikują się. Zaleca się przesłanie biopsji bezpośrednio do laboratorium centralnego po potwierdzeniu obecności guza, aby nie opóźniać włączenia, bez konieczności wykonywania w nim badań IHC.

  • Dopuszczalne próbki obejmują biopsje gruboigłowe głębokiej tkanki guza lub biopsje wycinane, nacinane, stemplowane lub kleszczowe w przypadku zmian skórnych, podskórnych lub śluzówkowych lub biopsje przerzutów do kości.
  • Aspiracja cienkoigłowa, szczotkowanie, grudki komórkowe z wysięku opłucnowego i próbki popłuczyn nie są akceptowalne.
• Pacjent musi wyrazić chęć wykonania biopsji przed rozpoczęciem leczenia i jej powtórzenia po 2 tygodniach (14-21 dni) w to samo miejsce.

• Następujące podtypy zidentyfikowano w biopsji guza przed leczeniem, na podstawie testu PAM50 w Centralnym Laboratorium:

  • HER2-E (kohorta A)
  • Luminal A i Luminal B (kohorta B).
• Nie więcej niż 4 wcześniejsze linie schematów chemioterapii w przypadku nawracającego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi.
• Choroba oporna na leczenie hormonalne, zdefiniowana jako nawrót choroby podczas przyjmowania adjuwantowej terapii hormonalnej we wczesnym stadium raka piersi lub progresja miejscowo zaawansowanego/przerzutowego BC w trakcie trwającej terapii hormonalnej. Nie ma limitu dotychczas otrzymanych środków hormonalnych.
• Mierzalna i niewymierna (ale możliwa do oceny) choroba według kryteriów RECIST 1.1.

• Odpowiednia czynność narządów, stwierdzona następującymi badaniami laboratoryjnymi, w ciągu 28 dni przed włączeniem:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dl (transfuzja krwinek czerwonych i/lub erytropoetyna dozwolona 7 dni przed badanym leczeniem).
  • Płytki krwi ≥ 75 000/mm3.
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) w zakresie terapeutycznym
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x górna granica normy (GGN)
  • AspAT lub AlAT ≤ 3 x GGN.
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 górnej granicy normy (GGN), chyba że pacjent ma udokumentowaną chorobę niezłośliwą (np. zespół Gilberta).
• Zdolność do połykania badanego leku i przestrzegania wymagań dotyczących badania.
• Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii lub zabiegów chirurgicznych do poziomu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 (z wyjątkiem łysienia lub innych działań toksycznych, które nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta) zgodnie z wersją 5.0 NCI CTCAE.

Kryteria wyłączenia:

• Historia obecnych lub wcześniej leczonych przerzutów do OUN lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych. Badanie w kierunku przerzutów do OUN nie jest obowiązkowe.
• Historia napadu lub jakikolwiek stan, który może predysponować do napadu.

• Klinicznie istotna choroba układu krążenia w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, zdefiniowana jako:

  • Zawał mięśnia sercowego.
  • Niewystarczająco kontrolowana dławica piersiowa lub poważne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane odpowiednimi lekami.
  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) Klasa ≥ II według Stowarzyszenia Zdrowia Nowego Jorku (NYHA).
  • Historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsade de pointes).
  • Historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia typu Mobitz II bez wszczepionego na stałe rozrusznika serca.
  • Niedociśnienie, na co wskazuje skurczowe ciśnienie krwi < 86 milimetrów słupa rtęci (mmHg) w 2 kolejnych pomiarach podczas wizyty przesiewowej.
  • Bradykardia, na którą wskazuje częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę w zapisie przesiewowego elektrokardiogramu (EKG).
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, na co wskazuje skurczowe ciśnienie krwi > 170 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 105 mmHg w 2 kolejnych pomiarach podczas wizyty przesiewowej.
• Niezdolność do połykania tabletek, rozległa operacja zmniejszenia żołądka lub jelita cienkiego lub jakiekolwiek czynne zaburzenie żołądkowo-jelitowe, które może zaburzać wchłanianie badanego leku (np. czynna choroba wrzodowa; niekontrolowana celiakia).
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed przydziałem lub przewidywaniem konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie leczenia w ramach badania.
• Stosowanie leków, które mogą obniżać próg drgawkowy lub jednoczesne leczenie silnymi induktorami CYP3A4.
• Leczenie warfaryną i antykoagulantami pochodnymi kumaryny. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
• Nietolerancja fruktozy.
• Leczenie jakimkolwiek lekiem przeciwnowotworowym dostępnym na rynku lub badanym lekiem w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
• Reakcja nadwrażliwości na substancję czynną leku lub którykolwiek ze składników kapsułki, w tym Labrasol, butylowany hydroksyanizol i butylowany hydroksytoluen.
• Obecna ciężka choroba, infekcja lub stan ogólnoustrojowy, który w opinii badacza sprawia, że ​​pacjent nie nadaje się do włączenia do badania.
• Obecność jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Ma znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]). Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki enzalutamidu.
• Leczenie dowolnym zatwierdzonym lub badanym środkiem, który blokuje syntezę androgenów lub jest ukierunkowany na AR (np. octan abirateronu, ARN-509, bikalutamid, enzalutamid, ODM-201, TAK-448, TAK-683, TAK-700); lub pacjenci, u których doszło do progresji podczas leczenia eksemestanem w leczeniu adjuwantowym/zaawansowanym, nie są dopuszczani; pacjenci, którzy otrzymywali leczenie przez < 28 dni lub otrzymywali placebo w ramach badania eksperymentalnego, są do zaakceptowania