Målretning af den PAM50 Her2-berigede fænotype med enzalutamid i hormonreceptorpositiv/Her2-negativ metastatisk BC (ARIANNA)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke til alle undersøgelsesprocedurer i henhold til lokale regulatoriske krav før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
• Forsøgspersoner med progression på eller efter mindst 1 tidligere standardbehandling systemisk anti-cancer terapi.
• Kvindelige og mandlige patienter.
• Præstationsstatus på 0-2.
• Alder ≥18 år.

• Præ/peri-menopausale og post-menopausale kvinder er tilladt; menopausal status er relevant for behovet for goserelin, triptorelin eller leuprolid, der skal bruges samtidig med enzalutamid. Postmenopausal status defineres enten af:

  • Forudgående bilateral ooforektomi eller
  • Alder ≥60 eller
  • Alder < 60 og amenoré i ≥ 12 måneder (i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppression) og FSH og østradiol i det postmenopausale område ifølge lokale standarder.
  • Hvis en patient tager tamoxifen eller toremifen og er < 60 år, bør FSH- og plasmaøstradiolniveauer ligge inden for det postmenopausale område efter lokale værdier.
  • For kvinder med behandlingsinduceret amenoré er måling af FSH og/eller østradiol nødvendig for at sikre menopausal status.
• Forventet levetid ≥ 12 uger.
• Lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, der ikke er modtagelig for helbredende hensigter.

• Histologisk bekræftet HR-positiv/HER2-negativ sygdom baseret på den seneste biopsi før underskrivelse af det informerede samtykke.

  • HER2-negativitet er defineret som en af ​​følgende ved lokal laboratorievurdering: IHC 0, IHC 1+ eller IHC2+/in situ hybridisering (ISH/FISH) negativ i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP) ) retningslinje(73).
  • ER- og/eller PR-positivitet er defineret som >1 % af celler, der udtrykker HR via IHC-analyse i henhold til ASCO-CAP-retningslinjen (74)
• Patienter skal have et sygdomssted, der er modtageligt for sikkert at udføre en biopsi, ifølge Investigators vurdering, og være en kandidat til tumorbiopsi i henhold til den behandlende institutions retningslinjer.

• Mulighed for at udføre en biopsi inden behandlingsstart og gentagelse efter 2 uger (14-21 dage) på samme sted. Det vil blive leveret formalinfikseret paraffin-indlejret (FFPE) tumorblok. Tumorvævet skal være af god kvalitet baseret på totalt og levedygtigt tumorindhold og skal evalueres centralt for PAM50-analyse før indskrivning. Patienter, hvis tumorvæv ikke kan evalueres til central test, er ikke kvalificerede. Det anbefales at sende biopsien direkte til det centrale laboratorium efter bekræftelse af eksistensen af ​​en tumor, for ikke at forsinke inklusion, uden at det er nødvendigt at udføre IHC-undersøgelser i samme.

  • Acceptable prøver omfatter kernenålebiopsier til dybt tumorvæv eller excisions-, incisions-, punch- eller pincetbiopsier til kutane, subkutane eller slimhindelæsioner eller biopsier fra knoglemetastaser.
  • Finnålsaspiration, børstning, cellepellet fra pleural effusion og skylleprøver er ikke acceptable.
• Patienten skal være villig til at give biopsi inden behandlingsstart og gentagelse efter 2 uger (14-21 dage) på samme sted.

• Følgende undertyper identificeret i tumorbiopsien før behandling, vurderet ved PAM50-assay på Central Laboratory:

  • HER2-E (Kohorte A)
  • Luminal A og Luminal B (kohorte B).
• Ikke mere end 4 tidligere linjer med kemoterapi for tilbagevendende, lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft.
• Endokrin resistent sygdom, defineret som tilstedeværelsen af ​​sygdomstilbagefald, mens man modtager adjuverende endokrin behandling for tidligt stadie af brystkræft eller sygdomsprogression af lokalt fremskreden/metastatisk BC under igangværende endokrin behandling. Der er ingen grænse for tidligere modtagne hormonelle midler.
• Målbar og ikke-målbar (men evaluerbar) sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier.

• Tilstrækkelig organfunktion, som bestemt af følgende laboratorietests, inden for 28 dage før tilmelding:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Hæmoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL (transfusion med røde blodlegemer og/eller erythropoietin tilladt 7 dage før undersøgelsesbehandling).
  • Blodplader ≥ 75.000/mm3.
  • International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) inden for det terapeutiske område
  • Serumkreatinin ≤ 1,5x øvre normalgrænse (ULN)
  • AST eller ALT ≤ 3 x ULN.
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 øvre normalgrænse (ULN), medmindre patienten har dokumenteret ikke-malign sygdom (f. Gilberts syndrom).
• Evne til at sluge undersøgelsesmedicin og overholde undersøgelseskravene.
• Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere terapi eller kirurgiske procedurer til baseline eller grad ≤ 1 (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten) i henhold til NCI CTCAE version 5.0.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med nuværende eller tidligere behandlede CNS-metastaser eller leptomeningeal sygdom. Test for CNS-metastaser er ikke obligatorisk.
• Anamnese med anfald eller enhver tilstand, der kan disponere for anfald.

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 6 måneder før tilmelding defineret som:

  • Myokardieinfarkt.
  • Utilstrækkeligt kontrolleret angina eller alvorlig hjertearytmi, der ikke kontrolleres af tilstrækkelig medicin.
  • Kongestiv hjertesvigt (CHF) New York Health Association (NYHA) Klasse ≥ II.
  • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsade de pointes).
  • Anamnese med Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblokade uden en permanent pacemaker på plads.
  • Hypotension som angivet ved systolisk blodtryk < 86 millimeter kviksølv (mmHg) ved 2 på hinanden følgende målinger ved screeningsbesøget.
  • Bradykardi som angivet ved en hjertefrekvens på < 50 slag i minuttet på screeningselektrokardiogram (EKG) optagelsen.
  • Ukontrolleret hypertension som angivet ved systolisk blodtryk > 170 mmHg eller diastolisk blodtryk > 105 mmHg ved 2 på hinanden følgende målinger ved screeningsbesøget.
• Manglende evne til at sluge tabletter, omfattende reduktionskirurgi i maven eller tyndtarmen eller enhver aktiv mave-tarmsygdom, som kan forringe absorptionen af ​​forsøgsbehandlingen (f. aktiv mavesår sygdom; ukontrolleret cøliaki).
• Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før tildeling eller forventning om behovet for større operation under studiebehandlingsforløbet.
• Brug af medicin, der kan reducere krampetærsklen eller samtidig behandling med potente CYP3A4-inducere.
• Behandling med warfarin og kumarinlignende antikoagulantia. Profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (LMWH) er tilladt.
• Fruktose intolerance.
• Behandling med ethvert kommercielt tilgængeligt anticancer- eller forsøgslægemiddel inden for 14 dage før påbegyndelse af forsøgsbehandling.
• Overfølsomhedsreaktion over for den aktive farmaceutiske ingrediens eller enhver af kapselkomponenterne, herunder Labrasol, butyleret hydroxyanisol og butyleret hydroxytoluen.
• Aktuel alvorlig sygdom, infektion eller systemisk tilstand, der gør patienten uegnet til indskrivning efter investigators mening.
• Tilstedeværelse af enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV).
• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis enzalutamid.
• Behandling med ethvert godkendt eller forsøgsmiddel, der blokerer androgensyntese eller retter sig mod AR (f.eks. abirateronacetat, ARN-509, bicalutamid, enzalutamid, ODM-201, TAK-448, TAK-683, TAK-700); eller patienter, der udviklede sig på Exemestane i adjuverende/avancerede omgivelser, er ikke tilladt; patienter, der modtog behandling i < 28 dage eller placebo i en undersøgelse, er acceptable