Studie DF1001 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria zahrnutí: Obecná (platí pro všechny kohorty)

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas.
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let.
3. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 při vstupu do studie a odhadovaná délka života nejméně 3 měsíce.
4. Základní ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 55 % měřeno echokardiografií (preferováno) nebo skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
5. Přiměřená hematologická funkce.
6. Přiměřená funkce jater.
7. Přiměřená funkce ledvin.
8. Účinná antikoncepce pro pacientky v plodném věku (WOCBP) podle pokynů Světové zdravotnické organizace (WHO) pro 1 „vysoce účinnou“ metodu nebo 2 „účinné“ metody.

Kritéria pro zařazení: Eskalace dávky

1. Důkaz objektivního onemocnění, ale účast nevyžaduje měřitelnou lézi.
2. Lokálně pokročilé nebo metastazující solidní nádory, pro které neexistuje standardní terapie, nebo standardní terapie selhala.
3. Exprese HER2 pomocí imunohistochemie a/nebo amplifikace erbb2 a/nebo aktivační mutace erbb2 musí být dokumentována buď na archivní tkáni, nebo na čerstvé biopsii nádoru.

Kritéria pro zařazení: Kombinovaná kohorta "3+3" Nivolumab

1. Způsobilý dostávat nivolumab podle jeho označení pro malignitu epiteliálního původu; nebo
2. Nemají k dispozici žádnou standardní terapii nebo standardní terapie selhala a před vstupem do studie nesmí dostávat nivolumab.
3. Exprese HER2 pomocí imunohistochemie a/nebo amplifikace erbb2 a/nebo aktivační mutace erbb2 musí být dokumentována buď na archivní tkáni, nebo na čerstvé biopsii nádoru.

Kritéria zahrnutí: "3+3" Nab paclitaxelová kombinovaná kohorta

1. Pacienti musí být způsobilí pro léčbu nab-paclitaxelem podle jeho označení, která zahrnuje metastatický karcinom prsu, po selhání kombinované chemoterapie pro metastatické onemocnění nebo po relapsu během 6 měsíců adjuvantní chemoterapie. V tomto případě další kritéria pro zařazení zahrnují také žádnou expozici taxanům za posledních 6 měsíců, NEBO
2. Pacienti, jejichž nádor nemá standardní terapii nebo u kterých standardní terapie selhala. V tomto případě by pacienti také neměli být léčeni taxanem během posledních 6 měsíců, NEBO
3. Pokročilá první linie (neresekovatelná/recidivující/metastatická) TNBC
4. Exprese HER2 pomocí imunohistochemie a/nebo amplifikace erbb2 a/nebo aktivační mutace erbb2 musí být dokumentována buď na archivní tkáni, nebo na čerstvé biopsii nádoru

Kritéria pro zařazení: Bezpečnost/PK/PD expanzní kohorty (monoterapie a kombinovaná terapie)

1. Čerstvá biopsie nádoru musí být získána během screeningového okna.
2. Exprese HER2 imunohistochemicky (IHC).
3. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1.

Kritéria pro zařazení: kohorty expanze rakoviny močového měchýře

1. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1.
2. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom z přechodných buněk urotelu (včetně ledvinné pánvičky, močovodů, močového urotelu, močové trubice).
3. Pacienti musí mít radiologickou progresi onemocnění po poslední linii terapie.
4. Pacienti museli dostat chemoterapii obsahující platinu a anti PD-1 nebo anti PD-L1 pro léčbu uroteliálního karcinomu močového měchýře.
5. U pacientů se během léčby PD-1/PD-L1 musí vyskytnout radiografická progrese onemocnění.
6. Pacienti musí mít alespoň 1+ expresi HER2 pomocí IHC.
7. U pacientů, kteří budou dostávat DF1001 v kombinaci s nivolumabem: progrese při léčbě anti PD-(L)1 musí nastat do 6 měsíců od zařazení pacienta
8. Během screeningového okna musí být získána čerstvá biopsie nádoru.

Kritéria pro zařazení: Expanzní kohorta rakoviny prsu (HER2 nízká).

1. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1
2. Histologicky dokumentovaný (metastatický nebo lokálně pokročilý) karcinom prsu.
3. Absence amplifikace erbb2 prostřednictvím ISH a/nebo HER2 IHC 0, 1+ nebo 2+. Pokud je skóre Herceptest 0, musí být HER2 detekován pomocí IHC na alespoň 1+ nádorových buňkách.
4. Pacient musí mít progresi po jedné linii systémové chemoterapie. Léčba ADC obsahujícím trastuzumab bude považována za linii chemoterapie.
5. Pacienti museli po poslední linii systémové terapie progredovat (radiograficky).
6. HR-pozitivní pacienti museli podstoupit hormonální léčbu a během hormonální léčby u nich došlo k progresi.
7. Během screeningového okna musí být získána čerstvá biopsie nádoru.

Kritéria zahrnutí: Expanzní kohorta rakoviny prsu (HER2 vysoká).

1. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1
2. Histologicky dokumentovaný (metastatický nebo lokálně pokročilý) karcinom prsu.
3. Amplifikace Erbb2 pomocí ISH a/nebo HER2 IHC 3+ nebo 2+. Pokud je skóre Herceptest 2+, výsledky ISH by měly prokázat amplifikaci erbb2.
4. Pacient musel dostávat trastuzumab, pertuzumab a ADC cílené na HER2. Jiné anti HER2 linie terapie jsou přijatelné.
5. Pacient musí mít progresi po jedné linii systémové chemoterapie.
6. HR-pozitivní pacienti museli podstoupit hormonální léčbu a během hormonální léčby u nich došlo k progresi.
7. Během screeningového okna musí být získána čerstvá biopsie nádoru.

Kritéria zahrnutí: Kohorta rozšíření se zesíleným košíkem erbb2

1. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1.
2. Pacienti s jakýmkoli solidním nádorem kromě karcinomu prsu, karcinomu žaludku nebo karcinomu jícnu, kteří progredovali po HER2 cíleném ADC, nebo pacienti s karcinomem slinných žláz, který progredoval po jedné linii systémové terapie
3. Dokumentovaná historie amplifikace erbb2.
4. Pacienti musí dostat alespoň jednu linii schválené nebo zavedené terapie.
5. Během screeningového okna musí být získána čerstvá biopsie nádoru.

Kritéria zahrnutí: Expanzní kohorta rakoviny žaludku (HER2 vysoká).

1. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1.
2. Pokročilá (neresekovatelná/recidivující/metastatická) rakovina žaludku nebo rakovina gastroezofageálního spojení.
3. Nádor musel být prohlášen za pozitivní na HER2.
4. Pacienti museli dostat první linii terapie, která zahrnovala platinovou sůl a fluoropyridin v kombinaci s trastuzumabem nebo biologicky podobným trastuzumabem.
5. Pacienti museli po první linii terapie progredovat.
6. Pacienti musí dostat pouze jednu linii terapie pro léčbu metastatického onemocnění.
7. Během screeningového okna musí být získána čerstvá biopsie nádoru.

Kritéria pro zařazení: Expanzní kohorta rakoviny žaludku (HER2 nízká).

1. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1.
2. Pokročilá (neresekovatelná/recidivující/metastatická) rakovina žaludku nebo rakovina gastroezofageálního spojení.
3. Nádor musel být prohlášen za nízký HER2; ISH neamplifikovaná a/nebo HER2 IHC 0, 1+ nebo 2+. Pokud je skóre Herceptest 0, musí být HER2 detekován pomocí IHC na alespoň 1+ nádorových buňkách.
4. Pacienti museli dostat první linii terapie, která zahrnovala platinovou sůl a fluoropyridin v kombinaci s anti PD-1
5. Pacienti museli po první linii terapie progredovat.
6. K progresi při léčbě anti PD-(L)1 muselo dojít do 6 měsíců od zařazení pacienta
7. Pacienti musí dostat pouze jednu linii terapie pro léčbu metastatického onemocnění.
8. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1.
9. Během screeningového okna musí být získána čerstvá biopsie nádoru.

Kritéria zahrnutí: Expanzní kohorta rakoviny jícnu (HER2 vysoká).

1. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1.
2. Pokročilý (neresekovatelný/recidivující/metastatický) karcinom jícnu.
3. Nádor musel být prohlášen za pozitivní na HER2.
4. Pacienti museli dostat první linii terapie, která zahrnovala platinovou sůl a fluoropyridin v kombinaci s trastuzumabem nebo biologicky podobným trastuzumabem.
5. Pacienti museli po první linii terapie progredovat.
6. Pacienti musí dostat pouze jednu linii terapie pro léčbu metastatického onemocnění.
7. Během screeningového okna musí být získána čerstvá biopsie nádoru.

Kritéria zahrnutí: Expanzní kohorta rakoviny jícnu (HER2 nízká).

1. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1.
2. Pokročilý (neresekovatelný/recidivující/metastatický) karcinom jícnu.
3. Nádor musel být prohlášen za nízký HER2; ISH neamplifikovaná a/nebo HER2 IHC 0, 1+ nebo 2+. Pokud je skóre Herceptest 0, musí být HER2 detekován pomocí IHC na alespoň 1+ nádorových buňkách.
4. Pacienti museli dostat první linii terapie, která zahrnovala platinovou sůl a fluoropyridin v kombinaci s anti PD-1
5. Pacienti museli po první linii terapie progredovat.
6. K progresi při léčbě anti PD-(L)1 muselo dojít do 6 měsíců od zařazení pacienta
7. Pacienti musí dostat pouze jednu linii terapie pro léčbu metastatického onemocnění.
8. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1.
9. Během screeningového okna musí být získána čerstvá biopsie nádoru.

Kritéria pro zařazení: Rozšíření kohorty nemalobuněčného karcinomu plic (nízká HER2)

1. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1.
2. Histologicky potvrzený NSCLC splňující kritéria pro stadium IIIB, stadium IV nebo rekurentní onemocnění, u kterého byla potvrzena exprese HER2 (alespoň 1+, pacienti však nesmí mít amplifikaci erbb2) prostřednictvím archivní nebo čerstvé bioptické tkáně před zařazením do studie .
3. Pacienti musí mít recidivující nebo progresivní onemocnění během chemoterapie na bázi platinového dubletu nebo po ní NEBO musí mít recidivující nebo progresivní onemocnění do 6 měsíců po dokončení chemoterapie na bázi platiny pro lokální onemocnění, včetně pacientů s účinnými genetickými změnami.
4. Pacienti musí podstoupit léčbu anti-PD-(L)1 nebo po ní progredovat, včetně pacientů s ovladatelnými genomickými změnami, pro které existuje schválená léčba
5. K progresi při léčbě anti PD-(L)1 muselo dojít do 6 měsíců od zařazení pacienta
6. Musí být znám stav použitelných mutací (EGFR, ALK, ROS1, RET atd.) (pokud je k dispozici testování podle standardních postupů péče v zemi/oblasti); pacienti s použitelnými mutacemi museli dostávat standardní inhibitory tyrozinkinázy (TKI) a progredovat dále, museli je netolerovat nebo nemuseli být kandidáty na standardní inhibitory tyrozinkinázy (TKI) (jak je k dispozici podle standardních postupů péče v jednotlivých zemích/oblastech).
7. Během screeningového okna musí být získána čerstvá biopsie nádoru.

Kritéria pro zařazení: Rozšíření kohorty nemalobuněčného karcinomu plic (HER2 High)

1. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1.
2. Histologicky potvrzený NSCLC splňující kritéria stadia pro stadium IIIB, stadium IV nebo recidivující onemocnění, u kterého byla před zařazením do studie potvrzena amplifikace erbb2 prostřednictvím archivní nebo čerstvé bioptické tkáně.
3. Pacienti musí mít recidivující nebo progresivní onemocnění během chemoterapie na bázi platinového dubletu nebo po ní NEBO musí mít recidivující nebo progresivní onemocnění do 6 měsíců po dokončení chemoterapie na bázi platiny pro lokální onemocnění, včetně pacientů s účinnými genetickými změnami.
4. Pacienti musí podstoupit léčbu anti-PD-(L)1 nebo po ní progredovat, včetně pacientů s ovladatelnými genomickými změnami, pro které existuje schválená léčba
5. Musí být znám stav použitelných mutací (EGFR, ALK, ROS1, RET atd.) (pokud je k dispozici testování podle standardních postupů péče v zemi/oblasti); pacienti s použitelnými mutacemi museli dostávat standardní inhibitory tyrozinkinázy (TKI) a progredovat dále, museli je netolerovat nebo nemuseli být kandidáty na standardní inhibitory tyrozinkinázy (TKI) (jak je k dispozici podle standardních postupů péče v jednotlivých zemích/oblastech).
6. Pacienti s amplifikací erbb2 musí poskytnout archivní tkáň. Pokud není k dispozici archivní tkáň, je nutné během screeningového okna získat čerstvou biopsii.

Kritéria vyloučení:

1. Souběžná léčba nepovoleným lékem jako v části Nepovolené léky a terapie. Předchozí léčba léky, které se specificky zaměřují na dráhu HER2 (mAb nebo inhibitor tyrozinkinázy [TKI]) je přijatelná, poskytující vymývací období (4 týdny pro mAb nebo proteinová terapeutika a 2 týdny pro TKI).

2. Souběžná protinádorová léčba (např. cytoredukční léčba, radioterapie [s výjimkou paliativní radioterapie zaměřené na kost], imunoterapie nebo cytokinová terapie s výjimkou erytropoetinu), velký chirurgický zákrok (s výjimkou předchozí diagnostické biopsie), souběžná systémová léčba steroidy nebo jinými imunosupresiva nebo použití jakéhokoli hodnoceného léku během 28 dnů před zahájením studijní léčby. Krátkodobé podávání systémových steroidů (tj. pro alergické reakce nebo zvládání imunitně podmíněných nežádoucích příhod [irAE]) je povoleno.

1. Poznámka: Pacienti užívající bisfosfonáty jsou způsobilí za předpokladu, že léčba byla zahájena alespoň 14 dní před první dávkou DF1001.
2. Předchozí zhoubné onemocnění jiné než cílová malignita, které bude zkoumáno v této studii během posledních 3 let, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo cervikálního karcinomu in situ.
3. Rychle progredující onemocnění.
4. Aktivní nebo v anamnéze metastázy centrálního nervového systému (CNS).
5. Příjem jakékoli transplantace orgánů včetně autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk.
6. Významné akutní nebo chronické infekce (včetně historického pozitivního testu na virus lidské imunodeficience [HIV] nebo aktivní nebo latentní hepatitidy B nebo aktivní hepatitidy C testované během screeningového okna).
7. Preexistující autoimunitní onemocnění (kromě pacientů s vitiligem) vyžadující léčbu systémovými imunosupresivy po dobu delší než 28 dní během posledních 3 let nebo klinicky relevantní imunodeficience (např. dys-gamaglobulinémie nebo vrozené imunodeficience) nebo horečka do 7 dnů ode dne 1.
8. Známé těžké hypersenzitivní reakce na mAb (≥ 3. stupeň NCI-CTCAE v5.0), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolované astma (tj. 3 nebo více příznaků částečně kontrolovaného astmatu).
9. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou > 1. stupeň NCI-CTCAE v5.0, avšak alopecie a senzorická neuropatie ≤ 2. stupně jsou přijatelné.
10. Těhotenství nebo kojení u žen během studie.
11. Známé zneužívání alkoholu nebo drog.
12. Závažné srdeční onemocnění
13. NYHA III nebo IV srdeční selhání nebo systolická dysfunkce (LVEF < 55 %)
14. Vysoce rizikové nekontrolované arytmie, tj. tachykardie se srdeční frekvencí > 100/min v klidu
15. Významná komorová arytmie (ventrikulární tachykardie) nebo atrioventrikulární blok vyššího stupně (AV blok; AV blok 2. stupně Typ 2 [Mobitz 2] nebo AV blok 3. stupně)
16. Angina pectoris vyžadující antianginózní léčbu
17. Klinicky významné chlopenní onemocnění srdce
18. Průkaz transmurálního infarktu na EKG
19. Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako: systolická > 180 mm Hg nebo diastolická > 100 mm Hg)
20. Klinicky relevantní nekontrolované kardiální rizikové faktory, klinicky relevantní plicní onemocnění nebo jakýkoli klinicky relevantní zdravotní stav podle názoru zkoušejícího, který může omezit účast v této studii.
21. Těžká klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilé malignity nebo vyžadující doplňkovou oxygenoterapii.
22. Všechna další významná onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev), která by podle názoru zkoušejícího mohla zhoršit schopnost pacienta účastnit se
23. Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
24. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.
25. Neschopný dát podepsaný informovaný souhlas, což zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.