Изучение DF1001 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения: Общие (применяется ко всем когортам)

1. Подписанное письменное информированное согласие.
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 при включении в исследование и ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
4. Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 55%, измеренная с помощью эхокардиографии (предпочтительно) или сканирования с множественным захватом (MUGA).
5. Адекватная гематологическая функция.
6. Адекватная функция печени.
7. Адекватная функция почек.
8. Эффективная контрацепция для женщин с детородным потенциалом (WOCBP) в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для 1 «высокоэффективного» метода или 2 «эффективных» методов.

Критерии включения: повышение дозы

1. Доказательства объективного заболевания, но участие не требует измеримого поражения.
2. Местно-распространенные или метастатические солидные опухоли, для которых не существует стандартной терапии или стандартная терапия оказалась неэффективной.
3. Экспрессия HER2 с помощью иммуногистохимии и/или амплификации erbb2 и/или мутаций, активирующих erbb2, должна быть задокументирована либо в архивной ткани, либо в биопсии свежей опухоли.

Критерии включения: когорта комбинаций ниволумаба «3+3»

1. Право на получение ниволумаба в соответствии с его этикеткой для злокачественного новообразования эпителиального происхождения; или же
2. У вас нет стандартной терапии или стандартная терапия оказалась неэффективной, и вы не должны получать ниволумаб до включения в исследование.
3. Экспрессия HER2 с помощью иммуногистохимии и/или амплификации erbb2 и/или мутаций, активирующих erbb2, должна быть задокументирована либо в архивной ткани, либо в биопсии свежей опухоли.

Критерии включения: Когорта комбинаций Nab-паклитаксела "3+3"

1. Пациенты должны иметь право на лечение наб-паклитакселом в соответствии с его инструкцией, включая метастатический рак молочной железы, после неудачи комбинированной химиотерапии по поводу метастатического заболевания или рецидива в течение 6 месяцев после адъювантной химиотерапии. В этом случае дополнительные критерии включения включают также отсутствие контакта с таксанами в течение последних 6 месяцев, ИЛИ
2. Пациенты, опухоль которых не поддается стандартной терапии или для которых стандартная терапия оказалась неэффективной. В этом случае пациенты также не должны были получать лечение таксанами в течение последних 6 месяцев, ИЛИ
3. Распространенный (неоперабельный/рецидивирующий/метастатический) ТНРМЖ первой линии
4. Экспрессия HER2 с помощью иммуногистохимии и/или амплификации erbb2 и/или мутаций, активирующих erbb2, должна быть задокументирована либо в архивной ткани, либо в биопсии свежей опухоли.

Критерии включения: когорты расширения безопасности/ФК/ФД (монотерапия и комбинированная терапия)

1. Свежая биопсия опухоли должна быть получена во время окна скрининга.
2. Экспрессия HER2 с помощью иммуногистохимии (IHC).
3. Заболевание должно быть измеримым по крайней мере с 1 одномерным измеримым поражением по RECIST 1.1.

Критерии включения: когорта(ы) распространения уротелиального рака мочевого пузыря

1. Заболевание должно быть измеримым по крайней мере с 1 одномерным измеримым поражением по RECIST 1.1.
2. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический переходно-клеточный рак уротелия (включая почечную лоханку, мочеточники, мочевой уротелий, уретру).
3. У пациентов должно быть рентгенологическое прогрессирование заболевания после последней линии терапии.
4. Пациенты должны были получать химиотерапию, содержащую платину, и анти-PD-1 или анти-PD-L1 для лечения уротелиального рака мочевого пузыря.
5. Пациенты должны иметь рентгенографическое прогрессирование заболевания во время лечения терапией, содержащей PD-1/PD-L1.
6. Пациенты должны иметь как минимум 1+ экспрессию HER2 по данным ИГХ.
7. Для пациентов, которые будут получать DF1001 в комбинации с ниволумабом: прогрессирование при приеме анти-PD-(L)1 должно произойти в течение 6 месяцев после включения пациента.
8. Свежая биопсия опухоли должна быть получена во время окна скрининга.

Критерии включения: рак молочной железы (низкий уровень HER2), расширенная когорта

1. Заболевание должно быть измеримым по крайней мере с 1 одномерным измеримым поражением по RECIST 1.1.
2. Гистологически подтвержденный (метастатический или местно-распространенный) рак молочной железы.
3. Отсутствие амплификации erbb2 с помощью ISH и/или HER2 IHC 0, 1+ или 2+. Если показатель Herceptest равен 0, HER2 должен быть обнаружен с помощью ИГХ как минимум на 1+ опухолевых клетках.
4. У пациента должно быть прогрессирование после одной линии системной химиотерапии. Лечение ADC, содержащим трастузумаб, будет рассматриваться как линия химиотерапии.
5. У пациентов должно быть прогрессирование (рентгенологически) после последней линии системной терапии.
6. HR-положительные пациенты должны были получать гормональную терапию и прогрессировать во время гормональной терапии.
7. Свежая биопсия опухоли должна быть получена во время окна скрининга.

Критерии включения: Рак молочной железы (HER2 High), расширенная когорта

1. Заболевание должно быть измеримым по крайней мере с 1 одномерным измеримым поражением по RECIST 1.1.
2. Гистологически подтвержденный (метастатический или местно-распространенный) рак молочной железы.
3. Амплификация Erbb2 с помощью ISH и/или HER2 IHC 3+ или 2+. Если оценка Herceptest составляет 2+, результаты ISH должны демонстрировать амплификацию erbb2.
4. Пациент должен был получить трастузумаб, пертузумаб и ADC, нацеленный на HER2. Допустимы другие линии терапии против HER2.
5. У пациента должно быть прогрессирование после одной линии системной химиотерапии.
6. HR-положительные пациенты должны были получать гормональную терапию и прогрессировать во время гормональной терапии.
7. Свежая биопсия опухоли должна быть получена во время окна скрининга.

Критерии включения: Корзина erbb2, амплифицированная когорта расширения

1. Заболевание должно быть измеримым по крайней мере с 1 одномерным измеримым поражением по RECIST 1.1.
2. Пациенты с любой солидной опухолью, кроме рака молочной железы, рака желудка или рака пищевода, которые прогрессировали после ADC, нацеленного на HER2, или пациенты с раком слюнных желез, которые прогрессировали после одной линии системной терапии.
3. Документированная история амплификации erbb2.
4. Пациенты должны получить по крайней мере одну линию одобренной или установленной терапии.
5. Свежая биопсия опухоли должна быть получена во время окна скрининга.

Критерии включения: рак желудка (высокий уровень HER2), расширенная когорта

1. Заболевание должно быть измеримым по крайней мере с 1 одномерным измеримым поражением по RECIST 1.1.
2. Распространенный (нерезектабельный/рецидивирующий/метастатический) рак желудка или рак желудочно-пищеводного перехода.
3. Опухоль должна быть признана HER2-положительной.
4. Пациенты должны были получить первую линию терапии, которая включала соль платины и фторпиридин в сочетании с трастузумабом или биоаналогом трастузумаба.
5. Пациенты должны были прогрессировать после терапии первой линии.
6. Пациенты должны получить только одну линию терапии для лечения метастатического заболевания.
7. Свежая биопсия опухоли должна быть получена во время окна скрининга.

Критерии включения: рак желудка (низкий уровень HER2), расширенная когорта

1. Заболевание должно быть измеримым по крайней мере с 1 одномерным измеримым поражением по RECIST 1.1.
2. Распространенный (нерезектабельный/рецидивирующий/метастатический) рак желудка или рак желудочно-пищеводного перехода.
3. Опухоль должна иметь низкий уровень HER2; ISH неамплифицированный и/или HER2 IHC 0, 1+ или 2+. Если показатель Herceptest равен 0, HER2 должен быть обнаружен с помощью ИГХ как минимум на 1+ опухолевых клетках.
4. Пациенты должны были получить первую линию терапии, которая включала соль платины и фторпиридин в сочетании с анти-PD-1.
5. Пациенты должны были прогрессировать после терапии первой линии.
6. Прогрессирование при анти-PD-(L)1 должно произойти в течение 6 месяцев после включения пациента в исследование.
7. Пациенты должны получить только одну линию терапии для лечения метастатического заболевания.
8. Заболевание должно быть измеримым по крайней мере с 1 одномерным измеримым поражением по RECIST 1.1.
9. Свежая биопсия опухоли должна быть получена во время окна скрининга.

Критерии включения: рак пищевода (высокий уровень HER2), расширенная когорта

1. Заболевание должно быть измеримым по крайней мере с 1 одномерным измеримым поражением по RECIST 1.1.
2. Распространенный (неоперабельный/рецидивирующий/метастатический) рак пищевода.
3. Опухоль должна быть признана HER2-положительной.
4. Пациенты должны были получить первую линию терапии, которая включала соль платины и фторпиридин в сочетании с трастузумабом или биоаналогом трастузумаба.
5. Пациенты должны были прогрессировать после терапии первой линии.
6. Пациенты должны получить только одну линию терапии для лечения метастатического заболевания.
7. Свежая биопсия опухоли должна быть получена во время окна скрининга.

Критерии включения: рак пищевода (низкий уровень HER2), расширенная когорта

1. Заболевание должно быть измеримым по крайней мере с 1 одномерным измеримым поражением по RECIST 1.1.
2. Распространенный (неоперабельный/рецидивирующий/метастатический) рак пищевода.
3. Опухоль должна иметь низкий уровень HER2; ISH неамплифицированный и/или HER2 IHC 0, 1+ или 2+. Если показатель Herceptest равен 0, HER2 должен быть обнаружен с помощью ИГХ как минимум на 1+ опухолевых клетках.
4. Пациенты должны были получить первую линию терапии, которая включала соль платины и фторпиридин в сочетании с анти-PD-1.
5. Пациенты должны были прогрессировать после терапии первой линии.
6. Прогрессирование при анти-PD-(L)1 должно произойти в течение 6 месяцев после включения пациента в исследование.
7. Пациенты должны получить только одну линию терапии для лечения метастатического заболевания.
8. Заболевание должно быть измеримым по крайней мере с 1 одномерным измеримым поражением по RECIST 1.1.
9. Свежая биопсия опухоли должна быть получена во время окна скрининга.

Критерии включения: когорта расширения немелкоклеточного рака легкого (HER2 Low)

1. Заболевание должно быть измеримым по крайней мере с 1 одномерным измеримым поражением по RECIST 1.1.
2. Гистологически подтвержденный НМРЛ, отвечающий критериям стадии IIIB, стадии IV или рецидивирующего заболевания, при котором было подтверждено наличие экспрессии HER2 (по крайней мере, 1+, однако пациенты не должны иметь амплификацию erbb2) с помощью архивной или свежей биопсии ткани до включения в исследование .
3. У пациентов должно быть рецидивирующее или прогрессирующее заболевание во время или после химиотерапии на основе дуплета платины ИЛИ должно быть рецидивирующее или прогрессирующее заболевание в течение 6 месяцев после завершения химиотерапии на основе платины по поводу локального заболевания, включая те, у которых есть действенные генетические изменения.
4. Пациенты должны получать и прогрессировать во время или после терапии анти-PD-(L)1, включая пациентов с действенными геномными изменениями, для которых существует одобренное лечение.
5. Прогрессирование при анти-PD-(L)1 должно произойти в течение 6 месяцев после включения пациента в исследование.
6. Статус требующих принятия мер мутаций (EGFR, ALK, ROS1, RET и т. д.) должен быть известен (если тестирование доступно в соответствии со стандартами медицинской помощи в стране/регионе); пациенты с требующими принятия мер мутациями должны были получать стандартные ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) и прогрессировать, иметь непереносимость или не быть кандидатами на стандартные ингибиторы тирозинкиназы (в соответствии со стандартами медицинской помощи в стране/регионе).
7. Свежая биопсия опухоли должна быть получена во время окна скрининга.

Критерии включения: когорта расширения немелкоклеточного рака легкого (HER2 High)

1. Заболевание должно быть измеримым по крайней мере с 1 одномерным измеримым поражением по RECIST 1.1.
2. Гистологически подтвержденный НМРЛ, отвечающий критериям стадии IIIB, стадии IV или рецидивирующего заболевания, для которого было подтверждено усиление erbb2 с помощью архивной или свежей биопсии ткани до включения в исследование.
3. У пациентов должно быть рецидивирующее или прогрессирующее заболевание во время или после химиотерапии на основе дуплета платины ИЛИ должно быть рецидивирующее или прогрессирующее заболевание в течение 6 месяцев после завершения химиотерапии на основе платины по поводу локального заболевания, включая те, у которых есть действенные генетические изменения.
4. Пациенты должны получать и прогрессировать во время или после терапии анти-PD-(L)1, включая пациентов с действенными геномными изменениями, для которых существует одобренное лечение.
5. Статус требующих принятия мер мутаций (EGFR, ALK, ROS1, RET и т. д.) должен быть известен (если тестирование доступно в соответствии со стандартами медицинской помощи в стране/регионе); пациенты с требующими принятия мер мутациями должны были получать стандартные ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) и прогрессировать, иметь непереносимость или не быть кандидатами на стандартные ингибиторы тирозинкиназы (в соответствии со стандартами медицинской помощи в стране/регионе).
6. Пациенты с амплификацией erbb2 должны предоставить архивную ткань. Если архивная ткань недоступна, необходимо получить свежую биопсию во время скринингового окна.

Критерий исключения:

1. Параллельное лечение незарегистрированным препаратом, как указано в разделе «Запрещенные лекарства и методы лечения». Предшествующее лечение препаратами, которые специально воздействуют на путь HER2 (мАт или ингибитор тирозинкиназы [ИТК]), допустимо при условии периода вымывания (4 недели для МКА или белковых терапевтических средств и 2 недели для ИТК).

2. Сопутствующее противораковое лечение (например, циторедуктивная терапия, лучевая терапия [за исключением паллиативной костной направленной лучевой терапии], иммунная терапия или цитокиновая терапия, за исключением эритропоэтина), обширное хирургическое вмешательство (за исключением предшествующей диагностической биопсии), одновременная системная терапия стероидами или другими препаратами. иммунодепрессанты или использование любого исследуемого препарата в течение 28 дней до начала исследуемого лечения. Краткосрочное введение системных стероидов (т. е. для лечения аллергических реакций или лечения иммунозависимых нежелательных явлений [irAEs]) разрешено.

1. Примечание. Пациенты, получающие бисфосфонаты, имеют право на участие, если лечение было начато не менее чем за 14 дней до первой дозы DF1001.
2. Предшествующее злокачественное заболевание, отличное от целевого злокачественного новообразования, которое должно быть исследовано в этом исследовании, в течение последних 3 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ.
3. Быстропрогрессирующее заболевание.
4. Активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) или в анамнезе.
5. Получение любой трансплантации органов, включая аутологичную или аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
6. Серьезные острые или хронические инфекции (включая положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека [ВИЧ] в анамнезе или активный или латентный гепатит В или активный гепатит С в период скрининга).
7. Предшествующее аутоиммунное заболевание (за исключением пациентов с витилиго), требующее лечения системными иммунодепрессантами в течение более 28 дней в течение последних 3 лет, или клинически значимые иммунодефициты (например, дисгаммаглобулинемия или врожденные иммунодефициты), или лихорадка в течение 7 дней после 1-го дня.
8. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (≥ 3 степени NCI-CTCAE v5.0), любая анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (т. е. 3 или более признаков частично контролируемой астмы).
9. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией > 1 степени NCI-CTCAE v5.0, однако алопеция и сенсорная невропатия ≤ 2 степени допустимы.
10. Беременность или лактация у самок во время исследования.
11. Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками.
12. Серьезное сердечное заболевание
13. NYHA III или IV сердечная недостаточность или систолическая дисфункция (ФВ ЛЖ < 55%)
14. Неконтролируемые аритмии высокого риска, т. е. тахикардия с частотой сердечных сокращений > 100 уд/мин в покое
15. Значительная желудочковая аритмия (желудочковая тахикардия) или атриовентрикулярная блокада более высокой степени (AV-блокада; AV-блокада второй степени типа 2 [Mobitz 2] или AV-блокада третьей степени)
16. Стенокардия, требующая антиангинальных препаратов
17. Клинически значимые клапанные пороки сердца
18. Признаки трансмурального инфаркта на ЭКГ
19. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяется как: систолическое > 180 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст.)
20. Клинически значимые неконтролируемые сердечные факторы риска, клинически значимое заболевание легких или любое клинически значимое заболевание, по мнению исследователя, которые могут ограничить участие в этом исследовании.
21. Тяжелая одышка в покое из-за осложнений запущенного злокачественного новообразования или требующая дополнительной оксигенотерапии.
22. Все другие серьезные заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника), которые, по мнению исследователя, могут ухудшить способность пациента к участию.
23. Любое психиатрическое состояние, препятствующее пониманию или предоставлению информированного согласия.
24. Недееспособность или ограниченная дееспособность.
25. Неспособность дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.