Studie von DF1001 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien: Allgemein (gilt für alle Kohorten)

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 bei Studieneintritt und eine geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
4. Ausgangswert der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 55 %, gemessen durch Echokardiographie (bevorzugt) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan.
5. Angemessene hämatologische Funktion.
6. Ausreichende Leberfunktion.
7. Ausreichende Nierenfunktion.
8. Wirksame Verhütung für Patientinnen im gebärfähigen Alter (WOCBP), wie in den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für 1 „hochwirksame“ Methode oder 2 „wirksame“ Methoden definiert.

Einschlusskriterien: Dosissteigerung

1. Nachweis einer objektiven Erkrankung, aber die Teilnahme erfordert keine messbare Läsion.
2. Lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore, für die es keine Standardtherapie gibt oder die eine Standardtherapie versagt hat.
3. HER2-Expression durch Immunhistochemie und/oder erbb2-Amplifikation und/oder erbb2-aktivierende Mutationen müssen entweder auf Archivgewebe oder frischer Tumorbiopsie dokumentiert werden.

Einschlusskriterien: „3+3“ Nivolumab-Kombinationskohorte

1. Berechtigt, Nivolumab gemäß seinem Etikett für eine bösartige Erkrankung epithelialen Ursprungs zu erhalten; oder
2. Keine verfügbare Standardtherapie haben oder die Standardtherapie fehlgeschlagen ist und vor Aufnahme der Studie kein Nivolumab erhalten haben darf.
3. HER2-Expression durch Immunhistochemie und/oder erbb2-Amplifikation und/oder erbb2-aktivierende Mutationen müssen entweder auf Archivgewebe oder frischer Tumorbiopsie dokumentiert werden.

Einschlusskriterien: „3+3“ Nab-Paclitaxel-Kombinationskohorte

1. Patienten müssen für eine Behandlung mit nab-Paclitaxel gemäß seinem Etikett, das metastasierenden Brustkrebs einschließt, nach Versagen einer Kombinationschemotherapie für metastasierende Erkrankungen oder einem Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach einer adjuvanten Chemotherapie in Frage kommen. In diesem Fall umfassen zusätzliche Einschlusskriterien auch keine Exposition gegenüber Taxanen in den letzten 6 Monaten ODER
2. Patienten, deren Tumor keine Standardtherapie hat oder bei denen die Standardtherapie versagt hat. In diesem Fall sollten die Patienten in den letzten 6 Monaten auch nicht mit einem Taxan behandelt worden sein, ODER
3. Fortgeschrittenes (nicht resezierbares/rezidivierendes/metastatisches) TNBC der ersten Linie
4. HER2-Expression durch Immunhistochemie und/oder erbb2-Amplifikation und/oder erbb2-aktivierende Mutationen müssen entweder auf Archivgewebe oder frischer Tumorbiopsie dokumentiert werden

Einschlusskriterien: Sicherheits-/PK/PD-Erweiterungskohorten (Monotherapie und Kombinationstherapie)

1. Während des Screening-Fensters muss eine frische Tumorbiopsie entnommen werden.
2. HER2-Expression durch Immunhistochemie (IHC).
3. Die Krankheit muss mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion nach RECIST 1.1 messbar sein.

Einschlusskriterien: Erweiterungskohorte(n) für Urothelblasenkrebs

1. Die Krankheit muss mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion nach RECIST 1.1 messbar sein.
2. Histologisch oder zytologisch dokumentiertes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Übergangszellkarzinom des Urothels (u. a. Nierenbecken, Harnleiter, Harn-Urothel, Urethra).
3. Die Patienten müssen nach ihrer letzten Therapielinie eine radiologische Krankheitsprogression aufweisen.
4. Die Patienten müssen eine platinhaltige Chemotherapie und ein Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antibiotikum zur Behandlung von Urothelblasenkrebs erhalten haben.
5. Bei den Patienten muss es während der Behandlung mit einer PD-1/PD-L1-haltigen Therapie zu einem radiologischen Fortschreiten der Erkrankung gekommen sein.
6. Die Patienten müssen mindestens 1+ Expression von HER2 durch IHC haben.
7. Für Patienten, die DF1001 in Kombination mit Nivolumab erhalten: Progression unter Anti-PD-(L)1 muss innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme des Patienten aufgetreten sein
8. Während des Screening-Fensters muss eine frische Tumorbiopsie entnommen werden.

Einschlusskriterien: Brustkrebs (HER2 Low) Expansionskohorte

1. Die Krankheit muss mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion nach RECIST 1.1 messbar sein
2. Histologisch dokumentierter (metastasierter oder lokal fortgeschrittener) Brustkrebs.
3. Fehlende erbb2-Amplifikation durch ISH und/oder HER2-IHC von 0, 1+ oder 2+. Wenn der Herceptest-Score 0 beträgt, muss HER2 durch IHC auf mindestens 1+ der Tumorzellen nachgewiesen werden.
4. Der Patient muss nach einer Reihe von systemischer Chemotherapie fortgeschritten sein. Die Behandlung mit einem Trastuzumab-haltigen ADC wird als Chemotherapielinie betrachtet.
5. Die Patienten müssen nach ihrer letzten Linie der systemischen Therapie (röntgenologisch) Fortschritte gemacht haben.
6. HR-positive Patienten müssen eine Hormontherapie erhalten haben und während der Hormontherapie Fortschritte gemacht haben.
7. Während des Screening-Fensters muss eine frische Tumorbiopsie entnommen werden.

Einschlusskriterien: Brustkrebs (HER2 hoch) Expansionskohorte

1. Die Krankheit muss mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion nach RECIST 1.1 messbar sein
2. Histologisch dokumentierter (metastasierter oder lokal fortgeschrittener) Brustkrebs.
3. Erbb2-Amplifikation durch ISH und/oder HER2 IHC von 3+ oder 2+. Wenn der Herceptest-Score 2+ beträgt, sollten die ISH-Ergebnisse eine erbb2-Amplifikation zeigen.
4. Der Patient muss Trastuzumab, Pertuzumab und ein HER2-gerichtetes ADC erhalten haben. Andere Anti-HER2-Therapielinien sind akzeptabel.
5. Der Patient muss nach einer Reihe von systemischer Chemotherapie fortgeschritten sein.
6. HR-positive Patienten müssen eine Hormontherapie erhalten haben und während der Hormontherapie Fortschritte gemacht haben.
7. Während des Screening-Fensters muss eine frische Tumorbiopsie entnommen werden.

Einschlusskriterien: Basket erbb2 Amplified Expansion Cohort

1. Die Krankheit muss mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion nach RECIST 1.1 messbar sein.
2. Patienten mit einem beliebigen soliden Tumor außer Brustkrebs, Magenkrebs oder Speiseröhrenkrebs, die nach einem HER2-gerichteten ADC fortgeschritten sind, oder Patienten mit Speicheldrüsenkarzinom, die nach einer systemischen Therapielinie fortgeschritten sind
3. Dokumentierte Geschichte der erbb2-Amplifikation.
4. Die Patienten müssen mindestens eine Linie einer zugelassenen oder etablierten Therapie erhalten haben.
5. Während des Screening-Fensters muss eine frische Tumorbiopsie entnommen werden.

Einschlusskriterien: Magenkrebs (HER2 hoch) Expansionskohorte

1. Die Krankheit muss mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion nach RECIST 1.1 messbar sein.
2. Fortgeschrittener (nicht resezierbarer/rezidivierender/metastatischer) Magenkrebs oder Krebs des gastroösophagealen Übergangs.
3. Der Tumor muss für HER2-positiv erklärt worden sein.
4. Die Patienten müssen eine Erstlinientherapie erhalten haben, die ein Platinsalz und ein Fluorpyridin in Kombination mit Trastuzumab oder einem Biosimilar zu Trastuzumab umfasste.
5. Die Patienten müssen nach der Erstlinientherapie Fortschritte gemacht haben.
6. Die Patienten dürfen nur eine Therapielinie zur Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten haben.
7. Während des Screening-Fensters muss eine frische Tumorbiopsie entnommen werden.

Einschlusskriterien: Magenkrebs (HER2 Low) Expansionskohorte

1. Die Krankheit muss mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion nach RECIST 1.1 messbar sein.
2. Fortgeschrittener (nicht resezierbarer/rezidivierender/metastatischer) Magenkrebs oder Krebs des gastroösophagealen Übergangs.
3. Tumor muss als HER2-niedrig deklariert worden sein; ISH nicht amplifiziert und/oder HER2 IHC von 0, 1+ oder 2+. Wenn der Herceptest-Score 0 beträgt, muss HER2 durch IHC auf mindestens 1+ der Tumorzellen nachgewiesen werden.
4. Die Patienten müssen eine Erstlinientherapie erhalten haben, die ein Platinsalz und ein Fluorpyridin in Kombination mit einem Anti-PD-1 umfasste
5. Die Patienten müssen nach der Erstlinientherapie Fortschritte gemacht haben.
6. Progression unter Anti-PD-(L)1 muss innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme des Patienten aufgetreten sein
7. Die Patienten dürfen nur eine Therapielinie zur Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten haben.
8. Die Krankheit muss mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion nach RECIST 1.1 messbar sein.
9. Während des Screening-Fensters muss eine frische Tumorbiopsie entnommen werden.

Einschlusskriterien: Erweiterungskohorte für Speiseröhrenkrebs (HER2 hoch).

1. Die Krankheit muss mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion nach RECIST 1.1 messbar sein.
2. Fortgeschrittener (nicht resezierbarer/rezidivierender/metastatischer) Speiseröhrenkrebs.
3. Der Tumor muss für HER2-positiv erklärt worden sein.
4. Die Patienten müssen eine Erstlinientherapie erhalten haben, die ein Platinsalz und ein Fluorpyridin in Kombination mit Trastuzumab oder einem Biosimilar zu Trastuzumab umfasste.
5. Die Patienten müssen nach der Erstlinientherapie Fortschritte gemacht haben.
6. Die Patienten dürfen nur eine Therapielinie zur Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten haben.
7. Während des Screening-Fensters muss eine frische Tumorbiopsie entnommen werden.

Einschlusskriterien: Speiseröhrenkrebs (HER2 Low) Expansionskohorte

1. Die Krankheit muss mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion nach RECIST 1.1 messbar sein.
2. Fortgeschrittener (nicht resezierbarer/rezidivierender/metastatischer) Speiseröhrenkrebs.
3. Tumor muss als HER2-niedrig deklariert worden sein; ISH nicht amplifiziert und/oder HER2 IHC von 0, 1+ oder 2+. Wenn der Herceptest-Score 0 beträgt, muss HER2 durch IHC auf mindestens 1+ der Tumorzellen nachgewiesen werden.
4. Die Patienten müssen eine Erstlinientherapie erhalten haben, die ein Platinsalz und ein Fluorpyridin in Kombination mit einem Anti-PD-1 umfasste
5. Die Patienten müssen nach der Erstlinientherapie Fortschritte gemacht haben.
6. Progression unter Anti-PD-(L)1 muss innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme des Patienten aufgetreten sein
7. Die Patienten dürfen nur eine Therapielinie zur Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten haben.
8. Die Krankheit muss mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion nach RECIST 1.1 messbar sein.
9. Während des Screening-Fensters muss eine frische Tumorbiopsie entnommen werden.

Einschlusskriterien: Expansionskohorte für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (HER2 Low).

1. Die Krankheit muss mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion nach RECIST 1.1 messbar sein.
2. Histologisch bestätigtes NSCLC, das die Stadienkriterien für Stadium IIIB, Stadium IV erfüllt, oder rezidivierende Erkrankung, bei der eine HER2-Expression (mindestens 1+, Patienten dürfen jedoch keine erbb2-Amplifikation aufweisen) durch archiviertes oder frisches Biopsiegewebe vor Studieneinschluss bestätigt wurde .
3. Die Patienten müssen während oder nach einer auf Platin basierenden Chemotherapie eine rezidivierende oder fortschreitende Erkrankung haben ODER innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer auf Platin basierenden Chemotherapie für eine lokale Erkrankung rezidivierend oder fortschreitend erkrankt sein, einschließlich Patienten mit umsetzbaren genetischen Veränderungen.
4. Die Patienten müssen während oder nach einer Anti-PD-(L)1-Therapie eine Therapie erhalten haben und Fortschritte gemacht haben, einschließlich derjenigen mit umsetzbaren genomischen Veränderungen, für die eine zugelassene Behandlung existiert
5. Progression unter Anti-PD-(L)1 muss innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme des Patienten aufgetreten sein
6. Der Status für umsetzbare Mutationen (EGFR, ALK, ROS1, RET usw.) muss bekannt sein (wenn Tests gemäß den Behandlungsstandards des Landes/der Region verfügbar sind); Patienten mit umsetzbaren Mutationen müssen Standard-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) erhalten haben und fortschreiten, intolerant gewesen sein oder kein Kandidat für Standard-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) sein (wie je nach Land/Region verfügbar).
7. Während des Screening-Fensters muss eine frische Tumorbiopsie entnommen werden.

Einschlusskriterien: Expansionskohorte für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (HER2 High).

1. Die Krankheit muss mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion nach RECIST 1.1 messbar sein.
2. Histologisch bestätigtes NSCLC, das die Stadienkriterien für Stadium IIIB, Stadium IV erfüllt, oder rezidivierende Erkrankung, bei der eine Amplifikation von erbb2 durch archiviertes oder frisches Biopsiegewebe vor Studieneinschluss bestätigt wurde.
3. Die Patienten müssen während oder nach einer auf Platin basierenden Chemotherapie eine rezidivierende oder fortschreitende Erkrankung haben ODER innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer auf Platin basierenden Chemotherapie für eine lokale Erkrankung rezidivierend oder fortschreitend erkrankt sein, einschließlich Patienten mit umsetzbaren genetischen Veränderungen.
4. Die Patienten müssen während oder nach einer Anti-PD-(L)1-Therapie eine Therapie erhalten haben und Fortschritte gemacht haben, einschließlich derjenigen mit umsetzbaren genomischen Veränderungen, für die eine zugelassene Behandlung existiert
5. Der Status für umsetzbare Mutationen (EGFR, ALK, ROS1, RET usw.) muss bekannt sein (wenn Tests gemäß den Behandlungsstandards des Landes/der Region verfügbar sind); Patienten mit umsetzbaren Mutationen müssen Standard-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) erhalten haben und fortschreiten, intolerant gewesen sein oder kein Kandidat für Standard-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) sein (wie je nach Land/Region verfügbar).
6. Patienten mit einer erbb2-Amplifikation müssen Archivgewebe zur Verfügung stellen. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, muss während des Screening-Fensters eine frische Biopsie entnommen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Behandlung mit einem nicht zugelassenen Arzneimittel wie im Abschnitt „Nicht zugelassene Arzneimittel und Therapien“ beschrieben. Eine vorherige Behandlung mit Medikamenten, die speziell auf den HER2-Signalweg abzielen (mAb oder Tyrosinkinase-Inhibitor [TKI]), ist akzeptabel, wenn eine Auswaschphase vorgesehen ist (4 Wochen für mAbs oder Proteintherapeutika und 2 Wochen für einen TKI).

2. Gleichzeitige Krebsbehandlung (z. B. zytoreduktive Therapie, Strahlentherapie [mit Ausnahme der palliativen knochengerichteten Strahlentherapie], Immuntherapie oder Zytokintherapie mit Ausnahme von Erythropoietin), größere Operation (ohne vorherige diagnostische Biopsie), gleichzeitige systemische Therapie mit Steroiden oder anderen Immunsuppressiva oder Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Die kurzzeitige Verabreichung von systemischen Steroiden (z. B. bei allergischen Reaktionen oder zur Behandlung immunvermittelter unerwünschter Ereignisse [irAEs]) ist zulässig.

1. Hinweis: Patienten, die Bisphosphonate erhalten, sind geeignet, sofern die Behandlung mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis von DF1001 begonnen wurde.
2. Frühere maligne Erkrankung außerhalb der in dieser Studie zu untersuchenden Ziel-Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Zervixkarzinom in situ.
3. Rasch fortschreitende Krankheit.
4. Aktive oder Vorgeschichte von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).
5. Erhalt einer Organtransplantation, einschließlich autologer oder allogener Stammzelltransplantation.
6. Signifikante akute oder chronische Infektionen (einschließlich historischer positiver Test auf das humane Immundefizienzvirus [HIV] oder aktive oder latente Hepatitis B oder aktive Hepatitis C, die während des Screening-Fensters getestet wurden).
7. Vorbestehende Autoimmunerkrankung (außer bei Patienten mit Vitiligo), die eine Behandlung mit systemischen Immunsuppressiva für mehr als 28 Tage innerhalb der letzten 3 Jahre erfordert, oder klinisch relevante Immundefekte (z. B. Dys-Gammaglobulinämie oder angeborene Immundefekte) oder Fieber innerhalb von 7 Tagen nach Tag 1.
8. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf mAbs (≥ Grad 3 NCI-CTCAE v5.0), jegliche Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma).
9. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie > Grad 1 NCI-CTCAE v5.0, Alopezie und sensorische Neuropathie ≤ Grad 2 sind jedoch akzeptabel.
10. Schwangerschaft oder Stillzeit bei Frauen während der Studie.
11. Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
12. Schwere Herzerkrankung
13. NYHA III oder IV Herzinsuffizienz oder systolische Dysfunktion (LVEF < 55 %)
14. Unkontrollierte Arrhythmien mit hohem Risiko, dh Tachykardie mit einer Herzfrequenz > 100/min in Ruhe
15. Signifikante ventrikuläre Arrhythmie (ventrikuläre Tachykardie) oder höhergradiger atrioventrikulärer Block (AV-Block; AV-Block 2. Grades Typ 2 [Mobitz 2] oder AV-Block 3. Grades)
16. Angina pectoris, die eine antianginöse Medikation erfordert
17. Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung
18. Nachweis eines transmuralen Infarkts im EKG
19. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (definiert durch: systolisch > 180 mm Hg oder diastolisch > 100 mm Hg)
20. Klinisch relevante unkontrollierte kardiale Risikofaktoren, klinisch relevante Lungenerkrankung oder jegliche klinisch relevante Erkrankung nach Meinung des Prüfarztes, die die Teilnahme an dieser Studie einschränken könnte.
21. Schwere Dyspnoe in Ruhe aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität oder der Notwendigkeit einer zusätzlichen Sauerstofftherapie.
22. Alle anderen signifikanten Erkrankungen (z. B. entzündliche Darmerkrankungen), die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahmefähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnten
23. Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde.
24. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.
25. Unfähig, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, was die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen einschließt, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.