Étude du DF1001 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion : généraux (s'appliquent à toutes les cohortes)

1. Consentement éclairé écrit signé.
2. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 à l'entrée dans l'étude et une espérance de vie estimée d'au moins 3 mois.
4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base ≥ 55 % mesurée par échocardiographie (préférée) ou acquisition multigate (MUGA).
5. Fonction hématologique adéquate.
6. Fonction hépatique adéquate.
7. Fonction rénale adéquate.
8. Contraception efficace pour les patientes en âge de procréer (WOCBP) telle que définie par les directives de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour 1 méthode "hautement efficace" ou 2 méthodes "efficaces".

Critères d'inclusion : escalade de dose

1. Preuve d'une maladie objective, mais la participation ne nécessite pas de lésion mesurable.
2. Tumeurs solides localement avancées ou métastatiques, pour lesquelles il n'existe pas de traitement standard, ou pour lesquelles le traitement standard a échoué.
3. L'expression de HER2 par immunohistochimie et/ou amplification de erbb2 et/ou mutations activatrices de erbb2 doit être documentée sur des tissus d'archives ou sur une biopsie tumorale fraîche.

Critères d'inclusion : Cohorte "3+3" Nivolumab Combination

1. Éligible pour recevoir nivolumab conformément à son étiquette pour une tumeur maligne d'origine épithéliale ; ou alors
2. Ne pas avoir de traitement standard disponible, ou le traitement standard a échoué, et ne doit pas avoir reçu de nivolumab avant de rejoindre l'étude.
3. L'expression de HER2 par immunohistochimie et/ou amplification de erbb2 et/ou mutations activatrices de erbb2 doit être documentée sur des tissus d'archives ou sur une biopsie tumorale fraîche.

Critères d'inclusion : "3+3" Nab paclitaxel Combination Cohort

1. Les patients doivent être éligibles au traitement par nab-paclitaxel conformément à son étiquette, qui inclut le cancer du sein métastatique, après échec de la chimiothérapie combinée pour la maladie métastatique ou rechute dans les 6 mois suivant la chimiothérapie adjuvante. Dans ce cas, les critères d'inclusion supplémentaires incluent également l'absence d'exposition aux taxanes au cours des 6 derniers mois, OU
2. Patients dont la tumeur n'a pas de traitement standard ou pour lesquels le traitement standard a échoué. Dans ce cas, les patients ne doivent pas non plus avoir été traités par un taxane au cours des 6 derniers mois, OU
3. TNBC avancé de première ligne (non résécable/récidivant/métastatique)
4. L'expression de HER2 par immunohistochimie et/ou amplification de erbb2 et/ou mutations activatrices de erbb2 doit être documentée sur des tissus d'archives ou sur une biopsie tumorale fraîche

Critères d'inclusion : Cohortes d'expansion de sécurité/PK/PD (monothérapie et thérapie combinée)

1. Une biopsie tumorale fraîche doit être obtenue pendant la fenêtre de dépistage.
2. Expression de HER2 par immunohistochimie (IHC).
3. La maladie doit être mesurable avec au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable par RECIST 1.1.

Critères d'inclusion : Cohorte(s) d'expansion du cancer de la vessie urothéliale

1. La maladie doit être mesurable avec au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable par RECIST 1.1.
2. Carcinome à cellules transitionnelles localement avancé ou métastatique documenté histologiquement ou cytologiquement de l'urothélium (y compris bassinet rénal, uretères, urothélial urinaire, urètre).
3. Les patients doivent avoir une progression radiographique de la maladie après leur dernière ligne de traitement.
4. Les patients doivent avoir reçu une chimiothérapie contenant du platine et un anti PD-1 ou anti PD-L1 pour le traitement du cancer urothélial de la vessie.
5. Les patients doivent avoir connu une progression radiographique de la maladie pendant le traitement par un traitement contenant PD-1/PD-L1.
6. Les patients doivent avoir au moins 1+ expression de HER2 par IHC.
7. Pour les patients qui recevront DF1001 en association avec nivolumab : la progression sous anti PD-(L)1 doit avoir eu lieu dans les 6 mois suivant l'inclusion du patient
8. Une biopsie tumorale fraîche doit être obtenue pendant la fenêtre de dépistage.

Critères d'inclusion : cohorte d'expansion du cancer du sein (HER2 faible)

1. La maladie doit être mesurable avec au moins 1 lésion mesurable unidimensionnelle selon RECIST 1.1
2. Cancer du sein histologiquement documenté (métastatique ou localement avancé).
3. Absence d'amplification de erbb2 par ISH et/ou HER2 IHC de 0, 1+ ou 2+. Si le score Herceptest est de 0, HER2 doit être détecté par IHC sur au moins 1+ des cellules tumorales.
4. Le patient doit avoir progressé après une ligne de chimiothérapie systémique. Le traitement par un ADC contenant du trastuzumab sera considéré comme une ligne de chimiothérapie.
5. Les patients doivent avoir progressé (radiographiquement) après leur dernière ligne de traitement systémique.
6. Les patients HR-positifs doivent avoir reçu une hormonothérapie et avoir progressé tout en recevant une hormonothérapie.
7. Une biopsie tumorale fraîche doit être obtenue pendant la fenêtre de dépistage.

Critères d'inclusion : cohorte d'expansion du cancer du sein (HER2 élevé)

1. La maladie doit être mesurable avec au moins 1 lésion mesurable unidimensionnelle selon RECIST 1.1
2. Cancer du sein histologiquement documenté (métastatique ou localement avancé).
3. Amplification Erbb2 par ISH et/ou HER2 IHC de 3+, ou 2+. Si le score Herceptest est de 2+, les résultats ISH doivent démontrer une amplification de erbb2.
4. Le patient doit avoir reçu du trastuzumab, du pertuzumab et un ADC ciblant HER2. D'autres lignes de traitement anti-HER2 sont acceptables.
5. Le patient doit avoir progressé après une ligne de chimiothérapie systémique.
6. Les patients HR-positifs doivent avoir reçu une hormonothérapie et avoir progressé tout en recevant une hormonothérapie.
7. Une biopsie tumorale fraîche doit être obtenue pendant la fenêtre de dépistage.

Critères d'inclusion : Cohorte d'expansion amplifiée du panier erbb2

1. La maladie doit être mesurable avec au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable par RECIST 1.1.
2. Patients atteints de toute tumeur solide à l'exception du cancer du sein, du cancer gastrique ou du cancer de l'œsophage ayant progressé après un ADC ciblant HER2, ou patients atteints d'un carcinome des glandes salivaires ayant progressé après une ligne de traitement systémique
3. Historique documenté de l'amplification de erbb2.
4. Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne d'un traitement approuvé ou établi.
5. Une biopsie tumorale fraîche doit être obtenue pendant la fenêtre de dépistage.

Critères d'inclusion : cohorte d'expansion du cancer gastrique (HER2 élevé)

1. La maladie doit être mesurable avec au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable par RECIST 1.1.
2. Cancer gastrique avancé (non résécable/récidivant/métastatique) ou cancer de la jonction gastro-œsophagienne.
3. La tumeur doit avoir été déclarée HER2 positive.
4. Les patients doivent avoir reçu une première ligne de traitement comprenant un sel de platine et une fluoropyridine en association avec le trastuzumab ou un biosimilaire au trastuzumab.
5. Les patients doivent avoir progressé après le traitement de première ligne.
6. Les patients doivent avoir reçu une seule ligne de traitement pour le traitement de la maladie métastatique.
7. Une biopsie tumorale fraîche doit être obtenue pendant la fenêtre de dépistage.

Critères d'inclusion : cohorte d'expansion du cancer gastrique (HER2 faible)

1. La maladie doit être mesurable avec au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable par RECIST 1.1.
2. Cancer gastrique avancé (non résécable/récidivant/métastatique) ou cancer de la jonction gastro-œsophagienne.
3. La tumeur doit avoir été déclarée HER2 bas ; ISH non amplifié et/ou HER2 IHC de 0, 1+ ou 2+. Si le score Herceptest est de 0, HER2 doit être détecté par IHC sur au moins 1+ des cellules tumorales.
4. Les patients doivent avoir reçu une première ligne de traitement comprenant un sel de platine et une fluoropyridine en association avec un anti PD-1
5. Les patients doivent avoir progressé après le traitement de première ligne.
6. La progression sous anti PD-(L)1 doit avoir eu lieu dans les 6 mois suivant l'inclusion du patient
7. Les patients doivent avoir reçu une seule ligne de traitement pour le traitement de la maladie métastatique.
8. La maladie doit être mesurable avec au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable par RECIST 1.1.
9. Une biopsie tumorale fraîche doit être obtenue pendant la fenêtre de dépistage.

Critères d'inclusion : cohorte d'expansion du cancer de l'œsophage (HER2 élevé)

1. La maladie doit être mesurable avec au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable par RECIST 1.1.
2. Cancer de l'œsophage avancé (non résécable/récidivant/métastatique).
3. La tumeur doit avoir été déclarée HER2 positive.
4. Les patients doivent avoir reçu une première ligne de traitement comprenant un sel de platine et une fluoropyridine en association avec le trastuzumab ou un biosimilaire au trastuzumab.
5. Les patients doivent avoir progressé après le traitement de première ligne.
6. Les patients doivent avoir reçu une seule ligne de traitement pour le traitement de la maladie métastatique.
7. Une biopsie tumorale fraîche doit être obtenue pendant la fenêtre de dépistage.

Critères d'inclusion : Cohorte d'expansion du cancer de l'œsophage (HER2 faible)

1. La maladie doit être mesurable avec au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable par RECIST 1.1.
2. Cancer de l'œsophage avancé (non résécable/récidivant/métastatique).
3. La tumeur doit avoir été déclarée HER2 bas ; ISH non amplifié et/ou HER2 IHC de 0, 1+ ou 2+. Si le score Herceptest est de 0, HER2 doit être détecté par IHC sur au moins 1+ des cellules tumorales.
4. Les patients doivent avoir reçu une première ligne de traitement comprenant un sel de platine et une fluoropyridine en association avec un anti PD-1
5. Les patients doivent avoir progressé après le traitement de première ligne.
6. La progression sous anti PD-(L)1 doit avoir eu lieu dans les 6 mois suivant l'inclusion du patient
7. Les patients doivent avoir reçu une seule ligne de traitement pour le traitement de la maladie métastatique.
8. La maladie doit être mesurable avec au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable par RECIST 1.1.
9. Une biopsie tumorale fraîche doit être obtenue pendant la fenêtre de dépistage.

Critères d'inclusion : cohorte d'expansion du cancer du poumon non à petites cellules (HER2 faible)

1. La maladie doit être mesurable avec au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable par RECIST 1.1.
2. CBNPC histologiquement confirmé répondant aux critères de stade pour le stade IIIB, le stade IV ou une maladie récurrente dont l'expression de HER2 a été confirmée (au moins 1+, cependant, les patients ne doivent pas porter d'amplification de erbb2) via des tissus d'archives ou de biopsie frais avant l'inscription à l'étude .
3. Les patients doivent avoir une maladie récurrente ou progressive pendant ou après une chimiothérapie à base de platine OU doivent avoir une maladie récurrente ou progressive dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie à base de platine pour une maladie locale, y compris celles présentant des altérations génétiques exploitables.
4. Les patients doivent avoir reçu et progressé pendant ou après un traitement anti-PD-(L)1, y compris ceux présentant des altérations génomiques exploitables pour lesquelles un traitement approuvé existe
5. La progression sous anti PD-(L)1 doit avoir eu lieu dans les 6 mois suivant l'inclusion du patient
6. Le statut des mutations actionnables (EGFR, ALK, ROS1, RET, etc.) doit être connu (lorsque le test est disponible conformément aux normes de pratique de soins du pays/de la région) ; les patients présentant des mutations actionnables doivent avoir reçu et avoir progressé, avoir été intolérants ou ne pas être candidats aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) standard (tels que disponibles selon les normes de pratique de soins du pays/de la région).
7. Une biopsie tumorale fraîche doit être obtenue pendant la fenêtre de dépistage.

Critères d'inclusion : Cohorte d'expansion du cancer du poumon non à petites cellules (HER2 élevé)

1. La maladie doit être mesurable avec au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable par RECIST 1.1.
2. NSCLC histologiquement confirmé répondant aux critères de stade pour le stade IIIB, le stade IV ou une maladie récurrente dont l'amplification de erbb2 a été confirmée via des archives ou des tissus de biopsie frais avant l'inscription à l'étude.
3. Les patients doivent avoir une maladie récurrente ou progressive pendant ou après une chimiothérapie à base de platine OU doivent avoir une maladie récurrente ou progressive dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie à base de platine pour une maladie locale, y compris celles présentant des altérations génétiques exploitables.
4. Les patients doivent avoir reçu et progressé pendant ou après un traitement anti-PD-(L)1, y compris ceux présentant des altérations génomiques exploitables pour lesquelles un traitement approuvé existe
5. Le statut des mutations actionnables (EGFR, ALK, ROS1, RET, etc.) doit être connu (lorsque le test est disponible conformément aux normes de pratique de soins du pays/de la région) ; les patients présentant des mutations actionnables doivent avoir reçu et avoir progressé, avoir été intolérants ou ne pas être candidats aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) standard (tels que disponibles selon les normes de pratique de soins du pays/de la région).
6. Les patients avec une amplification erbb2 doivent fournir des tissus d'archives. Si des tissus d'archives ne sont pas disponibles, une biopsie fraîche doit être obtenue pendant la fenêtre de dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Traitement concomitant avec un médicament non autorisé comme dans la section Médicaments et thérapies non autorisés. Un traitement antérieur avec des médicaments ciblant spécifiquement la voie HER2 (mAb ou inhibiteur de la tyrosine kinase [TKI]) est acceptable, à condition qu'il y ait une période de sevrage (4 semaines pour les mAbs ou les protéines thérapeutiques et 2 semaines pour un TKI).

2. Traitement anticancéreux concomitant (p. ex., thérapie cytoréductrice, radiothérapie [à l'exception de la radiothérapie palliative dirigée vers l'os], immunothérapie ou thérapie par cytokines à l'exception de l'érythropoïétine), chirurgie majeure (à l'exclusion d'une biopsie diagnostique antérieure), thérapie systémique concomitante avec des stéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs ou utilisation de tout médicament expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude. L'administration à court terme de stéroïdes systémiques (c'est-à-dire pour les réactions allergiques ou la gestion des effets indésirables d'origine immunitaire [EIir]) est autorisée.

1. Remarque : Les patients recevant des bisphosphonates sont éligibles à condition que le traitement ait été initié au moins 14 jours avant la première dose de DF1001.
2. Maladie maligne antérieure autre que la malignité cible à étudier dans cette étude au cours des 3 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome cervical in situ.
3. Maladie rapidement évolutive.
4. Actif ou antécédents de métastases du système nerveux central (SNC).
5. Réception de toute greffe d'organe, y compris la greffe autologue ou allogénique de cellules souches.
6. Infections aiguës ou chroniques significatives (y compris test positif historique pour le virus de l'immunodéficience humaine [VIH], ou hépatite B active ou latente ou hépatite C active testée pendant la fenêtre de dépistage).
7. Maladie auto-immune préexistante (sauf pour les patients atteints de vitiligo) nécessitant un traitement par des agents immunosuppresseurs systémiques pendant plus de 28 jours au cours des 3 dernières années ou immunodéficiences cliniquement pertinentes (par exemple, dys-gammaglobulinémie ou immunodéficiences congénitales), ou fièvre dans les 7 jours suivant le jour 1.
8. Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux mAb (≥ Grade 3 NCI-CTCAE v5.0), tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus d'asthme partiellement contrôlé).
9. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur> Grade 1 NCI-CTCAE v5.0, cependant l'alopécie et la neuropathie sensorielle ≤ Grade 2 sont acceptables.
10. Grossesse ou allaitement chez les femelles au cours de l'étude.
11. Abus connu d'alcool ou de drogues.
12. Maladie cardiaque grave
13. Insuffisance cardiaque NYHA III ou IV ou dysfonction systolique (FEVG < 55 %)
14. Arythmies non contrôlées à haut risque, c'est-à-dire tachycardie avec une fréquence cardiaque > 100/min au repos
15. Arythmie ventriculaire importante (tachycardie ventriculaire) ou bloc auriculo-ventriculaire de grade supérieur (bloc AV ; bloc AV du deuxième degré de type 2 [Mobitz 2] ou bloc AV du troisième degré)
16. Angine de poitrine nécessitant des médicaments anti-angineux
17. Cardiopathie valvulaire cliniquement significative
18. Preuve d'infarctus transmural à l'ECG
19. Hypertension mal contrôlée (définie par : systolique > 180 mm Hg ou diastolique > 100 mm Hg)
20. Facteurs de risque cardiaque non contrôlés cliniquement pertinents, maladie pulmonaire cliniquement pertinente ou toute condition médicale cliniquement pertinente de l'avis de l'investigateur qui peut limiter la participation à cette étude.
21. Dyspnée sévère au repos due à des complications d'une tumeur maligne avancée ou nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire.
22. Toutes les autres maladies importantes (par exemple, les maladies inflammatoires de l'intestin), qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient altérer la capacité du patient à participer
23. Toute condition psychiatrique qui interdirait la compréhension ou la délivrance d'un consentement éclairé.
24. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.
25. Incapable de donner un consentement éclairé signé, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole .