Estudio de DF1001 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión: General (se aplica a todas las cohortes)

1. Consentimiento informado por escrito firmado.
2. Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 al ingresar al estudio y una expectativa de vida estimada de al menos 3 meses.
4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo inicial (FEVI) ≥ 55 % medida por ecocardiografía (preferido) o exploración de adquisición multigated (MUGA).
5. Función hematológica adecuada.
6. Función hepática adecuada.
7. Función renal adecuada.
8. Anticoncepción eficaz para mujeres en edad fértil (WOCBP) según la definición de las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para 1 método "altamente eficaz" o 2 métodos "eficaces".

Criterios de inclusión: escalada de dosis

1. Evidencia de enfermedad objetiva, pero la participación no requiere una lesión medible.
2. Tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos, para los cuales no existe una terapia estándar, o la terapia estándar ha fallado.
3. La expresión de HER2 por inmunohistoquímica y/o amplificación de erbb2 y/o mutaciones activadoras de erbb2 debe documentarse en tejido de archivo o biopsia de tumor fresco.

Criterios de inclusión: cohorte de combinación de nivolumab "3+3"

1. Elegible para recibir nivolumab según su etiqueta para una neoplasia maligna de origen epitelial; o
2. No tener una terapia estándar disponible o la terapia estándar ha fallado y no debe haber recibido nivolumab antes de unirse al estudio.
3. La expresión de HER2 por inmunohistoquímica y/o amplificación de erbb2 y/o mutaciones activadoras de erbb2 debe documentarse en tejido de archivo o biopsia de tumor fresco.

Criterios de inclusión: Cohorte de combinación de Nab paclitaxel "3+3"

1. Los pacientes deben ser elegibles para el tratamiento con nab-paclitaxel según su etiqueta, que incluye cáncer de mama metastásico, después del fracaso de la quimioterapia combinada para la enfermedad metastásica o la recaída dentro de los 6 meses de la quimioterapia adyuvante. En este caso, los criterios de inclusión adicionales incluyen también la ausencia de exposición a taxanos en los últimos 6 meses, O
2. Pacientes cuyo tumor no tiene una terapia estándar o para los que la terapia estándar ha fallado. En este caso, los pacientes tampoco deberían haber sido tratados con un taxano durante los últimos 6 meses, O
3. TNBC avanzado de primera línea (irresecable/recurrente/metastásico)
4. La expresión de HER2 por inmunohistoquímica y/o amplificación de erbb2 y/o mutaciones activadoras de erbb2 deben documentarse en tejido de archivo o biopsia de tumor fresco

Criterios de inclusión: cohortes de expansión de seguridad/PK/PD (monoterapia y terapia combinada)

1. Se debe obtener una biopsia de tumor fresco durante la ventana de detección.
2. Expresión de HER2 por inmunohistoquímica (IHC).
3. La enfermedad debe ser medible con al menos 1 lesión medible unidimensional según RECIST 1.1.

Criterios de inclusión: Cohorte(s) de expansión del cáncer de vejiga urotelial

1. La enfermedad debe ser medible con al menos 1 lesión medible unidimensional según RECIST 1.1.
2. Carcinoma de células de transición del urotelio (incluyendo pelvis renal, uréteres, urotelio urinario, uretra) documentado histológica o citológicamente, localmente avanzado o metastásico.
3. Los pacientes deben tener progresión radiográfica de la enfermedad después de su última línea de terapia.
4. Los pacientes deben haber recibido una quimioterapia que contenga platino y un anti PD-1 o anti PD-L1 para el tratamiento del cáncer de vejiga urotelial.
5. Los pacientes deben haber experimentado progresión radiográfica de la enfermedad durante el tratamiento con terapia que contiene PD-1/PD-L1.
6. Los pacientes deben tener al menos 1+ expresión de HER2 por IHC.
7. Para pacientes que recibirán DF1001 en combinación con nivolumab: la progresión mientras estaban bajo anti PD-(L)1 debe haber ocurrido dentro de los 6 meses posteriores a la inclusión del paciente
8. Se debe obtener una biopsia de tumor fresco durante la ventana de detección.

Criterios de inclusión: Cohorte de expansión de cáncer de mama (HER2 bajo)

1. La enfermedad debe ser medible con al menos 1 lesión medible unidimensional según RECIST 1.1
2. Cáncer de mama documentado histológicamente (metastásico o localmente avanzado).
3. Ausencia de amplificación de erbb2 por ISH y/o HER2 IHC de 0, 1+ o 2+. Si la puntuación de Herceptest es 0, la IHC debe detectar HER2 en al menos 1+ de las células tumorales.
4. El paciente debe haber progresado después de una línea de quimioterapia sistémica. El tratamiento con un ADC que contiene trastuzumab se considerará como una línea de quimioterapia.
5. Los pacientes deben haber progresado (radiográficamente) después de su última línea de terapia sistémica.
6. Los pacientes con HR positivo deben haber recibido terapia hormonal y haber progresado mientras recibían la terapia hormonal.
7. Se debe obtener una biopsia de tumor fresco durante la ventana de detección.

Criterios de inclusión: cohorte de expansión de cáncer de mama (HER2 alta)

1. La enfermedad debe ser medible con al menos 1 lesión medible unidimensional según RECIST 1.1
2. Cáncer de mama documentado histológicamente (metastásico o localmente avanzado).
3. Amplificación de Erbb2 por ISH y/o HER2 IHC de 3+ o 2+. Si la puntuación de Herceptest es 2+, los resultados de ISH deberían demostrar una amplificación de erbb2.
4. El paciente debe haber recibido trastuzumab, pertuzumab y un ADC dirigido a HER2. Son aceptables otras líneas de terapia anti HER2.
5. El paciente debe haber progresado después de una línea de quimioterapia sistémica.
6. Los pacientes con HR positivo deben haber recibido terapia hormonal y haber progresado mientras recibían la terapia hormonal.
7. Se debe obtener una biopsia de tumor fresco durante la ventana de detección.

Criterios de inclusión: Cohorte de expansión amplificada Basket erbb2

1. La enfermedad debe ser medible con al menos 1 lesión medible unidimensional según RECIST 1.1.
2. Pacientes con cualquier tumor sólido excepto cáncer de mama, cáncer gástrico o cáncer de esófago que hayan progresado después de un ADC dirigido a HER2, o pacientes con carcinoma de las glándulas salivales que hayan progresado después de una línea de terapia sistémica
3. Historial documentado de amplificación erbb2.
4. Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de una terapia aprobada o establecida.
5. Se debe obtener una biopsia de tumor fresco durante la ventana de detección.

Criterios de inclusión: Cohorte de expansión de cáncer gástrico (HER2 alto)

1. La enfermedad debe ser medible con al menos 1 lesión medible unidimensional según RECIST 1.1.
2. Cáncer gástrico avanzado (no resecable/recurrente/metastásico) o cáncer de la unión gastroesofágica.
3. El tumor debe haber sido declarado HER2 positivo.
4. Los pacientes debían haber recibido una terapia de primera línea que incluía una sal de platino y una fluoropiridina en combinación con trastuzumab o un biosimilar a trastuzumab.
5. Los pacientes deben haber progresado después de la terapia de primera línea.
6. Los pacientes deben haber recibido solo una línea de terapia para el tratamiento de la enfermedad metastásica.
7. Se debe obtener una biopsia de tumor fresco durante la ventana de detección.

Criterios de inclusión: cohorte de expansión de cáncer gástrico (HER2 bajo)

1. La enfermedad debe ser medible con al menos 1 lesión medible unidimensional según RECIST 1.1.
2. Cáncer gástrico avanzado (no resecable/recurrente/metastásico) o cáncer de la unión gastroesofágica.
3. El tumor debe haber sido declarado HER2 bajo; ISH no amplificada y/o HER2 IHC de 0, 1+ o 2+. Si la puntuación de Herceptest es 0, la IHC debe detectar HER2 en al menos 1+ de las células tumorales.
4. Los pacientes debían haber recibido una terapia de primera línea que incluía una sal de platino y una fluoropiridina en combinación con un anti PD-1
5. Los pacientes deben haber progresado después de la terapia de primera línea.
6. La progresión mientras estaba bajo anti PD-(L)1 debe haber ocurrido dentro de los 6 meses posteriores a la inclusión del paciente
7. Los pacientes deben haber recibido solo una línea de terapia para el tratamiento de la enfermedad metastásica.
8. La enfermedad debe ser medible con al menos 1 lesión medible unidimensional según RECIST 1.1.
9. Se debe obtener una biopsia de tumor fresco durante la ventana de detección.

Criterios de inclusión: Cohorte de expansión de cáncer de esófago (HER2 alto)

1. La enfermedad debe ser medible con al menos 1 lesión medible unidimensional según RECIST 1.1.
2. Cáncer de esófago avanzado (no resecable/recurrente/metastásico).
3. El tumor debe haber sido declarado HER2 positivo.
4. Los pacientes debían haber recibido una terapia de primera línea que incluía una sal de platino y una fluoropiridina en combinación con trastuzumab o un biosimilar a trastuzumab.
5. Los pacientes deben haber progresado después de la terapia de primera línea.
6. Los pacientes deben haber recibido solo una línea de terapia para el tratamiento de la enfermedad metastásica.
7. Se debe obtener una biopsia de tumor fresco durante la ventana de detección.

Criterios de inclusión: Cohorte de expansión de cáncer de esófago (HER2 bajo)

1. La enfermedad debe ser medible con al menos 1 lesión medible unidimensional según RECIST 1.1.
2. Cáncer de esófago avanzado (no resecable/recurrente/metastásico).
3. El tumor debe haber sido declarado HER2 bajo; ISH no amplificada y/o HER2 IHC de 0, 1+ o 2+. Si la puntuación de Herceptest es 0, la IHC debe detectar HER2 en al menos 1+ de las células tumorales.
4. Los pacientes debían haber recibido una terapia de primera línea que incluía una sal de platino y una fluoropiridina en combinación con un anti PD-1
5. Los pacientes deben haber progresado después de la terapia de primera línea.
6. La progresión mientras estaba bajo anti PD-(L)1 debe haber ocurrido dentro de los 6 meses posteriores a la inclusión del paciente
7. Los pacientes deben haber recibido solo una línea de terapia para el tratamiento de la enfermedad metastásica.
8. La enfermedad debe ser medible con al menos 1 lesión medible unidimensional según RECIST 1.1.
9. Se debe obtener una biopsia de tumor fresco durante la ventana de detección.

Criterios de inclusión: Cohorte de expansión del cáncer de pulmón de células no pequeñas (HER2 bajo)

1. La enfermedad debe ser medible con al menos 1 lesión medible unidimensional según RECIST 1.1.
2. NSCLC confirmado histológicamente que cumple con los criterios de etapa para la etapa IIIB, etapa IV o enfermedad recurrente que se ha confirmado que tiene expresión de HER2 (al menos 1+, sin embargo, los pacientes no deben tener una amplificación de erbb2) a través de tejido de biopsia fresco o de archivo antes de la inscripción en el estudio .
3. Los pacientes deben tener enfermedad recurrente o progresiva durante o después de la quimioterapia basada en doblete de platino O deben tener enfermedad recurrente o progresiva dentro de los 6 meses posteriores a completar la quimioterapia basada en platino para la enfermedad local, incluidas aquellas con alteraciones genéticas procesables.
4. Los pacientes deben haber recibido y progresado durante o después de la terapia anti-PD-(L)1, incluidos aquellos con alteraciones genómicas procesables para las que existe un tratamiento aprobado.
5. La progresión mientras estaba bajo anti PD-(L)1 debe haber ocurrido dentro de los 6 meses posteriores a la inclusión del paciente
6. Se debe conocer el estado de las mutaciones procesables (EGFR, ALK, ROS1, RET, etc.) (cuando las pruebas están disponibles según las prácticas estándar de atención del país/región); los pacientes con mutaciones procesables deben haber recibido y progresado, haber sido intolerantes o no ser candidatos para los inhibidores de la tirosina quinasa estándar (TKI) (según esté disponible según las prácticas estándar de atención del país/región).
7. Se debe obtener una biopsia de tumor fresco durante la ventana de detección.

Criterios de inclusión: Cohorte de expansión de cáncer de pulmón de células no pequeñas (HER2 alto)

1. La enfermedad debe ser medible con al menos 1 lesión medible unidimensional según RECIST 1.1.
2. NSCLC histológicamente confirmado que cumple con los criterios de etapa para la etapa IIIB, etapa IV o enfermedad recurrente que se ha confirmado que tiene amplificación de erbb2 a través de tejido de biopsia fresco o de archivo antes de la inscripción en el estudio.
3. Los pacientes deben tener enfermedad recurrente o progresiva durante o después de la quimioterapia basada en doblete de platino O deben tener enfermedad recurrente o progresiva dentro de los 6 meses posteriores a completar la quimioterapia basada en platino para la enfermedad local, incluidas aquellas con alteraciones genéticas procesables.
4. Los pacientes deben haber recibido y progresado durante o después de la terapia anti-PD-(L)1, incluidos aquellos con alteraciones genómicas procesables para las que existe un tratamiento aprobado.
5. Se debe conocer el estado de las mutaciones procesables (EGFR, ALK, ROS1, RET, etc.) (cuando las pruebas están disponibles según las prácticas estándar de atención del país/región); los pacientes con mutaciones procesables deben haber recibido y progresado, haber sido intolerantes o no ser candidatos para los inhibidores de la tirosina quinasa estándar (TKI) (según esté disponible según las prácticas estándar de atención del país/región).
6. Los pacientes con amplificación erbb2 deben proporcionar tejido de archivo. Si el tejido de archivo no está disponible, se debe obtener una biopsia fresca durante la ventana de selección.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento concurrente con un medicamento no permitido como en la sección de Medicamentos y Terapias No Permitidos. El tratamiento previo con medicamentos que se dirigen específicamente a la vía HER2 (mAb o inhibidor de la tirosina quinasa [TKI]) es aceptable siempre que haya un período de lavado (4 semanas para mAb o terapias con proteínas y 2 semanas para un TKI).

2. Tratamiento anticancerígeno concurrente (p. ej., terapia citorreductora, radioterapia [con la excepción de la radioterapia paliativa dirigida al hueso], inmunoterapia o terapia con citoquinas excepto la eritropoyetina), cirugía mayor (excluida la biopsia diagnóstica previa), terapia sistémica concurrente con esteroides u otros agentes inmunosupresores o el uso de cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permite la administración a corto plazo de esteroides sistémicos (es decir, para reacciones alérgicas o el manejo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario [irAE]).

1. Nota: Los pacientes que reciben bisfosfonatos son elegibles siempre que el tratamiento se haya iniciado al menos 14 días antes de la primera dosis de DF1001.
2. Enfermedad maligna anterior distinta de la neoplasia maligna objetivo que se investigará en este estudio en los últimos 3 años, con la excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o el carcinoma de cuello uterino in situ.
3. Enfermedad rápidamente progresiva.
4. Metástasis activas o antecedentes de sistema nervioso central (SNC).
5. Recepción de cualquier trasplante de órganos, incluido el trasplante autólogo o alogénico de células madre.
6. Infecciones agudas o crónicas significativas (incluida la prueba positiva histórica para el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], o hepatitis B activa o latente o hepatitis C activa probada durante la ventana de detección).
7. Enfermedad autoinmune preexistente (excepto para pacientes con vitíligo) que necesite tratamiento con agentes inmunosupresores sistémicos durante más de 28 días en los últimos 3 años o inmunodeficiencias clínicamente relevantes (p. ej., disgammaglobulinemia o inmunodeficiencias congénitas), o fiebre dentro de los 7 días del Día 1.
8. Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a mAbs (≥ Grado 3 NCI-CTCAE v5.0), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada).
9. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa > Grado 1 NCI-CTCAE v5.0, sin embargo, la alopecia y la neuropatía sensorial ≤ Grado 2 son aceptables.
10. Embarazo o lactancia en hembras durante el estudio.
11. Abuso conocido de alcohol o drogas.
12. Enfermedad cardíaca grave
13. NYHA III de IV insuficiencia cardiaca o disfunción sistólica (FEVI < 55%)
14. Arritmias no controladas de alto riesgo, es decir, taquicardia con una frecuencia cardíaca > 100/min en reposo
15. Arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular) o bloqueo auriculoventricular de grado superior (bloqueo AV; bloqueo AV de segundo grado tipo 2 [Mobitz 2] o bloqueo AV de tercer grado)
16. Angina de pecho que requiere medicación antianginosa
17. Enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa
18. Evidencia de infarto transmural en el ECG
19. Hipertensión mal controlada (definida por: sistólica > 180 mm Hg o diastólica > 100 mm Hg)
20. Factores de riesgo cardíaco no controlado clínicamente relevantes, enfermedad pulmonar clínicamente relevante o cualquier condición médica clínicamente relevante en opinión del Investigador que pueda limitar la participación en este estudio.
21. Disnea severa en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada o que requieren oxigenoterapia suplementaria.
22. Todas las demás enfermedades significativas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal), que, en opinión del investigador, podrían afectar la capacidad del paciente para participar.
23. Cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado.
24. Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.
25. Incapaz de dar un consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.