Studio di DF1001 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione: generali (si applica a tutte le coorti)

1. Consenso informato scritto firmato.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 all'ingresso nello studio e un'aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi.
4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale ≥ 55% misurata mediante ecocardiografia (preferibile) o scansione con acquisizione multigated (MUGA).
5. Adeguata funzionalità ematologica.
6. Adeguata funzionalità epatica.
7. Adeguata funzionalità renale.
8. Contraccezione efficace per donne in età fertile (WOCBP) come definito dalle linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per 1 metodo "altamente efficace" o 2 metodi "efficaci".

Criteri di inclusione: aumento della dose

1. Evidenza di malattia oggettiva, ma la partecipazione non richiede una lesione misurabile.
2. Tumori solidi localmente avanzati o metastatici, per i quali non esiste una terapia standard o la terapia standard ha fallito.
3. L'espressione di HER2 mediante immunoistochimica e/o amplificazione di erbb2 e/o mutazioni attivanti di erbb2 deve essere documentata sul tessuto d'archivio o sulla biopsia del tumore fresco.

Criteri di inclusione: coorte di combinazione di nivolumab "3 + 3".

1. Idoneo a ricevere nivolumab secondo la sua etichetta per un tumore maligno di origine epiteliale; o
2. Non avere una terapia standard disponibile o la terapia standard ha fallito e non deve aver ricevuto nivolumab prima di entrare a far parte dello studio.
3. L'espressione di HER2 mediante immunoistochimica e/o amplificazione di erbb2 e/o mutazioni attivanti di erbb2 deve essere documentata sul tessuto d'archivio o sulla biopsia del tumore fresco.

Criteri di inclusione: coorte di combinazione "3 + 3" Nab paclitaxel

1. I pazienti devono essere idonei al trattamento con nab-paclitaxel secondo la sua etichetta, che include il carcinoma mammario metastatico, dopo fallimento della chemioterapia di combinazione per malattia metastatica o recidiva entro 6 mesi dalla chemioterapia adiuvante. In questo caso, ulteriori criteri di inclusione includono anche l'assenza di esposizione ai taxani negli ultimi 6 mesi, OPPURE
2. Pazienti il ​​cui tumore non ha una terapia standard o per i quali la terapia standard ha fallito. In questo caso, anche i pazienti non dovrebbero essere stati trattati con un taxano negli ultimi 6 mesi, OPPURE
3. TNBC avanzato di prima linea (non resecabile/ricorrente/metastatico).
4. L'espressione di HER2 mediante immunoistochimica e/o amplificazione di erbb2 e/o mutazioni attivanti di erbb2 deve essere documentata sul tessuto d'archivio o sulla biopsia del tumore fresco

Criteri di inclusione: coorti di espansione di sicurezza/PK/PD (monoterapia e terapia di combinazione)

1. La biopsia del tumore fresco deve essere ottenuta durante la finestra di screening.
2. Espressione di HER2 mediante immunoistochimica (IHC).
3. La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale secondo RECIST 1.1.

Criteri di inclusione: coorti di espansione del cancro della vescica uroteliale

1. La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale secondo RECIST 1.1.
2. Carcinoma a cellule transizionali dell'urotelio localmente avanzato o metastatico documentato istologicamente o citologicamente (inclusi pelvi renale, ureteri, urotelio urinario, uretra).
3. I pazienti devono avere una progressione radiografica della malattia dopo l'ultima linea di terapia.
4. I pazienti devono aver ricevuto una chemioterapia contenente platino e un anti PD-1 o anti PD-L1 per il trattamento del cancro della vescica uroteliale.
5. I pazienti devono aver manifestato progressione radiografica della malattia durante il trattamento con terapia contenente PD-1/PD-L1.
6. I pazienti devono avere almeno 1+ espressione di HER2 mediante IHC.
7. Per i pazienti che riceveranno DF1001 in combinazione con nivolumab: la progressione durante l'assunzione di anti PD-(L)1 deve essersi verificata entro 6 mesi dall'inclusione del paziente
8. Una nuova biopsia del tumore deve essere ottenuta durante la finestra di screening.

Criteri di inclusione: coorte di espansione del cancro al seno (HER2 basso).

1. La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale secondo RECIST 1.1
2. Carcinoma mammario istologicamente documentato (metastatico o localmente avanzato).
3. Assenza di amplificazione di erbb2 mediante ISH e/o HER2 IHC di 0, 1+ o 2+. Se il punteggio Herceptest è 0, HER2 deve essere rilevato mediante IHC su almeno 1+ delle cellule tumorali.
4. Il paziente deve essere progredito dopo una linea di chemioterapia sistemica. Il trattamento con un ADC contenente trastuzumab sarà considerato come una linea di chemioterapia.
5. I pazienti devono essere progrediti (radiograficamente) dopo l'ultima linea di terapia sistemica.
6. I pazienti HR-positivi devono aver ricevuto la terapia ormonale e aver progredito durante la terapia ormonale.
7. Una nuova biopsia del tumore deve essere ottenuta durante la finestra di screening.

Criteri di inclusione: coorte di espansione del cancro al seno (HER2 alto).

1. La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale secondo RECIST 1.1
2. Carcinoma mammario istologicamente documentato (metastatico o localmente avanzato).
3. Amplificazione di Erbb2 mediante ISH e/o HER2 IHC di 3+ ​​o 2+. Se il punteggio di Herceptest è 2+, i risultati ISH dovrebbero dimostrare l'amplificazione di erbb2.
4. La paziente deve aver ricevuto trastuzumab, pertuzumab e un ADC mirato a HER2. Altre linee terapeutiche anti HER2 sono accettabili.
5. Il paziente deve essere progredito dopo una linea di chemioterapia sistemica.
6. I pazienti HR-positivi devono aver ricevuto la terapia ormonale e aver progredito durante la terapia ormonale.
7. Una nuova biopsia del tumore deve essere ottenuta durante la finestra di screening.

Criteri di inclusione: coorte di espansione amplificata Basket erbb2

1. La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale secondo RECIST 1.1.
2. Pazienti con qualsiasi tumore solido eccetto carcinoma mammario, gastrico o esofageo che sono progrediti dopo un ADC mirato a HER2 o pazienti con carcinoma delle ghiandole salivari che sono progrediti dopo una linea di terapia sistemica
3. Storia documentata dell'amplificazione di erbb2.
4. I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di una terapia approvata o stabilita.
5. Una nuova biopsia del tumore deve essere ottenuta durante la finestra di screening.

Criteri di inclusione: coorte di espansione del cancro gastrico (HER2 alto).

1. La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale secondo RECIST 1.1.
2. Cancro gastrico avanzato (non resecabile/ricorrente/metastatico) o cancro della giunzione gastro-esofagea.
3. Il tumore deve essere stato dichiarato HER2 positivo.
4. I pazienti devono aver ricevuto una prima linea di terapia che comprendeva un sale di platino e una fluoropiridina in combinazione con trastuzumab o un biosimilare di trastuzumab.
5. I pazienti devono essere progrediti dopo la terapia di prima linea.
6. I pazienti devono aver ricevuto una sola linea di terapia per il trattamento della malattia metastatica.
7. Una nuova biopsia del tumore deve essere ottenuta durante la finestra di screening.

Criteri di inclusione: coorte di espansione del cancro gastrico (HER2 basso).

1. La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale secondo RECIST 1.1.
2. Cancro gastrico avanzato (non resecabile/ricorrente/metastatico) o cancro della giunzione gastro-esofagea.
3. Il tumore deve essere stato dichiarato HER2 basso; ISH non amplificato e/o HER2 IHC di 0, 1+ o 2+. Se il punteggio Herceptest è 0, HER2 deve essere rilevato mediante IHC su almeno 1+ delle cellule tumorali.
4. I pazienti devono aver ricevuto una prima linea di terapia che comprendeva un sale di platino e una fluoropiridina in combinazione con un anti PD-1
5. I pazienti devono essere progrediti dopo la terapia di prima linea.
6. La progressione durante l'assunzione di anti PD-(L)1 deve essersi verificata entro 6 mesi dall'inclusione del paziente
7. I pazienti devono aver ricevuto una sola linea di terapia per il trattamento della malattia metastatica.
8. La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale secondo RECIST 1.1.
9. Una nuova biopsia del tumore deve essere ottenuta durante la finestra di screening.

Criteri di inclusione: coorte di espansione del cancro esofageo (HER2 alto).

1. La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale secondo RECIST 1.1.
2. Cancro esofageo avanzato (non resecabile/ricorrente/metastatico).
3. Il tumore deve essere stato dichiarato HER2 positivo.
4. I pazienti devono aver ricevuto una prima linea di terapia che comprendeva un sale di platino e una fluoropiridina in combinazione con trastuzumab o un biosimilare di trastuzumab.
5. I pazienti devono essere progrediti dopo la terapia di prima linea.
6. I pazienti devono aver ricevuto una sola linea di terapia per il trattamento della malattia metastatica.
7. Una nuova biopsia del tumore deve essere ottenuta durante la finestra di screening.

Criteri di inclusione: coorte di espansione del cancro esofageo (HER2 basso).

1. La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale secondo RECIST 1.1.
2. Cancro esofageo avanzato (non resecabile/ricorrente/metastatico).
3. Il tumore deve essere stato dichiarato HER2 basso; ISH non amplificato e/o HER2 IHC di 0, 1+ o 2+. Se il punteggio Herceptest è 0, HER2 deve essere rilevato mediante IHC su almeno 1+ delle cellule tumorali.
4. I pazienti devono aver ricevuto una prima linea di terapia che comprendeva un sale di platino e una fluoropiridina in combinazione con un anti PD-1
5. I pazienti devono essere progrediti dopo la terapia di prima linea.
6. La progressione durante l'assunzione di anti PD-(L)1 deve essersi verificata entro 6 mesi dall'inclusione del paziente
7. I pazienti devono aver ricevuto una sola linea di terapia per il trattamento della malattia metastatica.
8. La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale secondo RECIST 1.1.
9. Una nuova biopsia del tumore deve essere ottenuta durante la finestra di screening.

Criteri di inclusione: coorte di espansione del carcinoma polmonare non a piccole cellule (HER2 basso).

1. La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale secondo RECIST 1.1.
2. NSCLC confermato istologicamente che soddisfa i criteri di stadio per lo stadio IIIB, stadio IV o malattia ricorrente che è stata confermata per avere un'espressione di HER2 (almeno 1+, tuttavia, i pazienti non devono portare un'amplificazione di erbb2) tramite biopsia di archivio o tessuto fresco prima dell'arruolamento nello studio .
3. I pazienti devono avere una malattia ricorrente o progressiva durante o dopo la chemioterapia a base di platino OPPURE devono avere una malattia ricorrente o progressiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia a base di platino per la malattia locale, compresi quelli con alterazioni genetiche attuabili.
4. I pazienti devono aver ricevuto e progredito durante o dopo la terapia anti-PD-(L)1, compresi quelli con alterazioni genomiche attuabili per le quali esiste un trattamento approvato
5. La progressione durante l'assunzione di anti PD-(L)1 deve essersi verificata entro 6 mesi dall'inclusione del paziente
6. Lo stato delle mutazioni attuabili (EGFR, ALK, ROS1, RET, ecc.) deve essere noto (quando il test è disponibile secondo lo standard delle pratiche di cura del paese/regione); i pazienti con mutazioni attuabili devono aver ricevuto e progredito, essere stati intolleranti o non essere candidati per gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) standard (come disponibile per paese/regione standard delle pratiche di cura).
7. Una nuova biopsia del tumore deve essere ottenuta durante la finestra di screening.

Criteri di inclusione: coorte di espansione del carcinoma polmonare non a piccole cellule (HER2 alto).

1. La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale secondo RECIST 1.1.
2. NSCLC confermato istologicamente che soddisfa i criteri di stadio per lo stadio IIIB, stadio IV o malattia ricorrente che è stata confermata per avere l'amplificazione di erbb2 tramite biopsia di archivio o tessuto fresco prima dell'arruolamento nello studio.
3. I pazienti devono avere una malattia ricorrente o progressiva durante o dopo la chemioterapia a base di platino OPPURE devono avere una malattia ricorrente o progressiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia a base di platino per la malattia locale, compresi quelli con alterazioni genetiche attuabili.
4. I pazienti devono aver ricevuto e progredito durante o dopo la terapia anti-PD-(L)1, compresi quelli con alterazioni genomiche attuabili per le quali esiste un trattamento approvato
5. Lo stato delle mutazioni attuabili (EGFR, ALK, ROS1, RET, ecc.) deve essere noto (quando il test è disponibile secondo lo standard delle pratiche di cura del paese/regione); i pazienti con mutazioni attuabili devono aver ricevuto e progredito, essere stati intolleranti o non essere candidati per gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) standard (come disponibile per paese/regione standard delle pratiche di cura).
6. I pazienti con un'amplificazione erbb2 devono fornire tessuto d'archivio. Se il tessuto d'archivio non è disponibile, è necessario ottenere una nuova biopsia durante la finestra di screening.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento concomitante con un farmaco non consentito come nella sezione Farmaci e terapie non consentiti. Il precedente trattamento con farmaci che mirano specificamente alla via HER2 (mAb o inibitore della tirosin-chinasi [TKI]) è accettabile fornendo un periodo di washout (4 settimane per mAb o terapie proteiche e 2 settimane per un TKI).

2. Trattamento antitumorale concomitante (p. es., terapia citoriduttiva, radioterapia [ad eccezione della radioterapia palliativa diretta alle ossa], terapia immunitaria o terapia con citochine ad eccezione dell'eritropoietina), chirurgia maggiore (esclusa la precedente biopsia diagnostica), terapia sistemica concomitante con steroidi o altri agenti immunosoppressori o uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentita la somministrazione a breve termine di steroidi sistemici (ad esempio, per reazioni allergiche o la gestione di eventi avversi immuno-correlati [irAEs]).

1. Nota: i pazienti che ricevono bifosfonati sono idonei a condizione che il trattamento sia stato iniziato almeno 14 giorni prima della prima dose di DF1001.
2. Pregressa malattia maligna diversa dal tumore maligno target da indagare in questo studio negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma cervicale in situ.
3. Malattia rapidamente progressiva.
4. Metastasi attive o pregresse del sistema nervoso centrale (SNC).
5. Ricezione di qualsiasi trapianto di organi, incluso il trapianto autologo o allogenico di cellule staminali.
6. Infezioni acute o croniche significative (incluso test storico positivo per il virus dell'immunodeficienza umana [HIV], o epatite B attiva o latente o epatite C attiva testati durante la finestra di screening).
7. Malattia autoimmune preesistente (ad eccezione dei pazienti con vitiligine) che necessita di trattamento con agenti immunosoppressori sistemici per più di 28 giorni negli ultimi 3 anni o immunodeficienze clinicamente rilevanti (p. es., dis-gammaglobulinemia o immunodeficienze congenite) o febbre entro 7 giorni dal giorno 1.
8. Reazioni note di ipersensibilità grave agli mAb (≥ grado 3 NCI-CTCAE v5.0), anamnesi di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato).
9. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente > Grado 1 NCI-CTCAE v5.0, tuttavia l'alopecia e la neuropatia sensoriale ≤ Grado 2 sono accettabili.
10. Gravidanza o allattamento nelle femmine durante lo studio.
11. Abuso noto di alcol o droghe.
12. Malattia cardiaca grave
13. Insufficienza cardiaca NYHA III o IV o disfunzione sistolica (LVEF <55%)
14. Aritmie non controllate ad alto rischio, cioè tachicardia con una frequenza cardiaca > 100/min a riposo
15. Aritmia ventricolare significativa (tachicardia ventricolare) o blocco atrioventricolare di grado superiore (blocco AV; blocco AV di secondo grado tipo 2 [Mobitz 2] o blocco AV di terzo grado)
16. Angina pectoris che richiede farmaci anti-anginosi
17. Cardiopatia valvolare clinicamente significativa
18. Evidenza di infarto transmurale all'ECG
19. Ipertensione scarsamente controllata (definita da: sistolica > 180 mm Hg o diastolica > 100 mm Hg)
20. Fattori di rischio cardiaco non controllato clinicamente rilevanti, malattie polmonari clinicamente rilevanti o qualsiasi condizione medica clinicamente rilevante secondo l'opinione dello sperimentatore che può limitare la partecipazione a questo studio.
21. Grave dispnea a riposo a causa di complicanze di malignità avanzata o che richiedono ossigenoterapia supplementare.
22. Tutte le altre malattie significative (ad es. malattia infiammatoria intestinale), che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero compromettere la capacità del paziente di partecipare
23. Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.
24. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.
25. Incapace di dare il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.