Studie av DF1001 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inkluderingskriterier: Generelt (gjelder alle årskull)

1. Signert skriftlig informert samtykke.
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥ 18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 ved studiestart og en estimert forventet levetid på minst 3 måneder.
4. Baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 55 % målt ved ekkokardiografi (foretrukket) eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
5. Tilstrekkelig hematologisk funksjon.
6. Tilstrekkelig leverfunksjon.
7. Tilstrekkelig nyrefunksjon.
8. Effektiv prevensjon for kvinner i fruktbar alder (WOCBP) som definert av Verdens helseorganisasjons (WHO) retningslinjer for 1 "svært effektiv" metode eller 2 "effektive" metoder.

Inklusjonskriterier: Doseeskalering

1. Bevis på objektiv sykdom, men deltakelse krever ikke en målbar lesjon.
2. Lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster, som det ikke finnes standardbehandling for, eller standardbehandling har mislyktes.
3. HER2-ekspresjon ved immunhistokjemi og/eller erbb2-amplifikasjon og/eller erbb2-aktiverende mutasjoner må dokumenteres på enten arkivvev eller fersk tumorbiopsi.

Inklusjonskriterier: "3+3" Nivolumab kombinasjonskohort

1. Kvalifisert til å motta nivolumab i henhold til etiketten for en malignitet av epitelial opprinnelse; eller
2. Har ingen standardbehandling tilgjengelig, eller standardterapi har mislyktes, og må ikke ha mottatt nivolumab før du ble med i studien.
3. HER2-ekspresjon ved immunhistokjemi og/eller erbb2-amplifikasjon og/eller erbb2-aktiverende mutasjoner må dokumenteres på enten arkivvev eller fersk tumorbiopsi.

Inklusjonskriterier: "3+3" Nab paclitaxel Combination Cohort

1. Pasienter må være kvalifisert for behandling med nab-paklitaksel i henhold til etiketten, som inkluderer metastatisk brystkreft, etter svikt i kombinasjonskjemoterapi for metastatisk sykdom eller tilbakefall innen 6 måneder etter adjuvant kjemoterapi. I dette tilfellet inkluderer ytterligere inklusjonskriterier heller ingen eksponering for taxaner de siste 6 månedene, ELLER
2. Pasienter hvis svulst ikke har noen standardbehandling eller som standardbehandling har mislyktes. I dette tilfellet skal pasienter heller ikke ha blitt behandlet med en taxan de siste 6 månedene, OR
3. Førstelinje avansert (ikke-opererbar/residiverende/metastatisk) TNBC
4. HER2-ekspresjon ved immunhistokjemi og/eller erbb2-amplifikasjon og/eller erbb2-aktiverende mutasjoner må dokumenteres på enten arkivvev eller fersk tumorbiopsi

Inklusjonskriterier: Sikkerhet/PK/PD ekspansjonskohorter (monoterapi og kombinasjonsterapi)

1. Frisk tumorbiopsi må innhentes under screeningsvinduet.
2. HER2-ekspresjon ved immunhistokjemi (IHC).
3. Sykdommen må være målbar med minst 1 endimensjonal målbar lesjon ved RECIST 1.1.

Inklusjonskriterier: Urotelial blærekreft ekspansjonskohort(er)

1. Sykdommen må være målbar med minst 1 endimensjonal målbar lesjon ved RECIST 1.1.
2. Histologisk eller cytologisk dokumentert lokalt avansert eller metastatisk overgangscellekarsinom i urothelium (inkludert nyrebekken, urinledere, urin-urothelial, urethra).
3. Pasienter må ha radiografisk sykdomsprogresjon etter siste behandlingslinje.
4. Pasienter må ha fått en platinaholdig kjemoterapi og en anti PD-1 eller anti PD-L1 for behandling av urotelial blærekreft.
5. Pasienter må ha opplevd radiografisk sykdomsprogresjon under behandling med PD-1/PD-L1-holdig behandling.
6. Pasienter må ha minst 1+ uttrykk av HER2 av IHC.
7. For pasienter som skal få DF1001 i kombinasjon med nivolumab: progresjon under anti PD-(L)1 må ha skjedd innen 6 måneder etter inkludering av pasient
8. En ny tumorbiopsi må innhentes under screeningsvinduet.

Inklusjonskriterier: Ekspansjonskohort for brystkreft (HER2 lav).

1. Sykdommen må være målbar med minst 1 endimensjonal målbar lesjon ved RECIST 1.1
2. Histologisk dokumentert (metastatisk eller lokalt avansert) brystkreft.
3. Fravær av erbb2-amplifikasjon av ISH og/eller HER2 IHC på 0, 1+ eller 2+. Hvis Herceptest-score er 0, må HER2 påvises av IHC på minst 1+ av tumorcellene.
4. Pasienten må ha utviklet seg etter én linje med systemisk kjemoterapi. Behandling med en trastuzumab-holdig ADC vil bli vurdert som en linje med kjemoterapi.
5. Pasienter må ha progrediert (radiografisk) etter siste linje med systemisk behandling.
6. HR-positive pasienter må ha fått hormonbehandling og ha utviklet seg mens de får hormonbehandling.
7. En ny tumorbiopsi må innhentes under screeningsvinduet.

Inklusjonskriterier: Ekspansjonskohort for brystkreft (HER2 høy).

1. Sykdommen må være målbar med minst 1 endimensjonal målbar lesjon ved RECIST 1.1
2. Histologisk dokumentert (metastatisk eller lokalt avansert) brystkreft.
3. Erbb2-amplifikasjon ved ISH og/eller HER2 IHC på 3+, eller 2+. Hvis Herceptest-score er 2+, bør ISH-resultater vise erbb2-amplifikasjon.
4. Pasienten må ha mottatt trastuzumab, pertuzumab og en HER2-målrettet ADC. Andre anti HER2 behandlingslinjer er akseptable.
5. Pasienten må ha utviklet seg etter én linje med systemisk kjemoterapi.
6. HR-positive pasienter må ha fått hormonbehandling og ha utviklet seg mens de får hormonbehandling.
7. En ny tumorbiopsi må innhentes under screeningsvinduet.

Inklusjonskriterier: Basket erbb2 forsterket ekspansjonskohort

1. Sykdommen må være målbar med minst 1 endimensjonal målbar lesjon ved RECIST 1.1.
2. Pasienter med en hvilken som helst solid svulst unntatt brystkreft, magekreft eller spiserørskreft som har utviklet seg etter en HER2-målrettet ADC, eller pasienter med karsinom i spyttkjertlene som har progrediert etter én linje med systemisk terapi
3. Dokumentert historie med erbb2-forsterkning.
4. Pasienter må ha mottatt minst én linje av en godkjent eller etablert behandling.
5. En ny tumorbiopsi må innhentes under screeningsvinduet.

Inklusjonskriterier: Magekreft (HER2 høy) ekspansjonskohort

1. Sykdommen må være målbar med minst 1 endimensjonal målbar lesjon ved RECIST 1.1.
2. Avansert (ikke-opererbar/residiverende/metastatisk) magekreft eller kreft i gastro-øsofageal-krysset.
3. Tumor må ha blitt erklært HER2 positiv.
4. Pasienter må ha mottatt en første behandlingslinje som inkluderte et platinasalt og en fluorpyridin i kombinasjon med trastuzumab eller en biosimilar til trastuzumab.
5. Pasientene må ha utviklet seg etter førstelinjebehandlingen.
6. Pasienter må kun ha mottatt én behandlingslinje for behandling av metastatisk sykdom.
7. En ny tumorbiopsi må innhentes under screeningsvinduet.

Inklusjonskriterier: Magekreft (HER2 lav) ekspansjonskohort

1. Sykdommen må være målbar med minst 1 endimensjonal målbar lesjon ved RECIST 1.1.
2. Avansert (ikke-opererbar/residiverende/metastatisk) magekreft eller kreft i gastro-øsofageal-krysset.
3. Tumor må ha blitt erklært HER2 lav; ISH ikke-amplifisert og/eller HER2 IHC på 0, 1+ eller 2+. Hvis Herceptest-score er 0, må HER2 påvises av IHC på minst 1+ av tumorcellene.
4. Pasienter må ha mottatt en første behandlingslinje som inkluderte et platinasalt og en fluorpyridin i kombinasjon med en anti-PD-1
5. Pasientene må ha utviklet seg etter førstelinjebehandlingen.
6. Progresjon under anti PD-(L)1 må ha skjedd innen 6 måneder etter pasientinkludering
7. Pasienter må kun ha mottatt én behandlingslinje for behandling av metastatisk sykdom.
8. Sykdommen må være målbar med minst 1 endimensjonal målbar lesjon ved RECIST 1.1.
9. En ny tumorbiopsi må innhentes under screeningsvinduet.

Inklusjonskriterier: Esophageal Cancer (HER2 High) Expansion Cohort

1. Sykdommen må være målbar med minst 1 endimensjonal målbar lesjon ved RECIST 1.1.
2. Avansert (ikke-opererbar/residiverende/metastatisk) kreft i spiserøret.
3. Tumor må ha blitt erklært HER2 positiv.
4. Pasienter må ha mottatt en første behandlingslinje som inkluderte et platinasalt og en fluorpyridin i kombinasjon med trastuzumab eller en biosimilar til trastuzumab.
5. Pasientene må ha utviklet seg etter førstelinjebehandlingen.
6. Pasienter må kun ha mottatt én behandlingslinje for behandling av metastatisk sykdom.
7. En ny tumorbiopsi må innhentes under screeningsvinduet.

Inklusjonskriterier: Esophageal Cancer (HER2 Low) Expansion Cohort

1. Sykdommen må være målbar med minst 1 endimensjonal målbar lesjon ved RECIST 1.1.
2. Avansert (ikke-opererbar/residiverende/metastatisk) kreft i spiserøret.
3. Tumor må ha blitt erklært HER2 lav; ISH ikke-amplifisert og/eller HER2 IHC på 0, 1+ eller 2+. Hvis Herceptest-score er 0, må HER2 påvises av IHC på minst 1+ av tumorcellene.
4. Pasienter må ha mottatt en første behandlingslinje som inkluderte et platinasalt og en fluorpyridin i kombinasjon med en anti-PD-1
5. Pasientene må ha utviklet seg etter førstelinjebehandlingen.
6. Progresjon under anti PD-(L)1 må ha skjedd innen 6 måneder etter pasientinkludering
7. Pasienter må kun ha mottatt én behandlingslinje for behandling av metastatisk sykdom.
8. Sykdommen må være målbar med minst 1 endimensjonal målbar lesjon ved RECIST 1.1.
9. En ny tumorbiopsi må innhentes under screeningsvinduet.

Inklusjonskriterier: Ikke-småcellet lungekreft (HER2 lav) ekspansjonskohort

1. Sykdommen må være målbar med minst 1 endimensjonal målbar lesjon ved RECIST 1.1.
2. Histologisk bekreftet NSCLC som oppfyller stadiumkriteriene for stadium IIIB, stadium IV eller tilbakevendende sykdom som har blitt bekreftet å ha HER2-ekspresjon (minst 1+, pasienter må imidlertid ikke bære en erbb2-amplifikasjon) via arkiv- eller friskt biopsivev før studieregistrering .
3. Pasienter må ha tilbakevendende eller progressiv sykdom under eller etter platinadublettbasert kjemoterapi ELLER må ha tilbakevendende eller progressiv sykdom innen 6 måneder etter fullført platinabasert kjemoterapi for lokal sykdom, inkludert de med handlingsbare genetiske endringer.
4. Pasienter må ha mottatt og utviklet seg på eller etter anti-PD-(L)1-behandling, inkludert de med handlingsbare genomiske endringer som det finnes en godkjent behandling for
5. Progresjon under anti PD-(L)1 må ha skjedd innen 6 måneder etter pasientinkludering
6. Status for handlingsbare mutasjoner (EGFR, ALK, ROS1, RET, etc.) må være kjent (når testing er tilgjengelig i henhold til land/regions standard for omsorgspraksis); Pasienter med handlingsbare mutasjoner må ha mottatt og gått videre, ha vært intolerante overfor, eller ikke være en kandidat for standard tyrosinkinasehemmere (TKI) (som tilgjengelig i henhold til land/regions standard for omsorgspraksis).
7. En ny tumorbiopsi må innhentes under screeningsvinduet.

Inkluderingskriterier: Ikke-småcellet lungekreft (HER2 høy) ekspansjonskohort

1. Sykdommen må være målbar med minst 1 endimensjonal målbar lesjon ved RECIST 1.1.
2. Histologisk bekreftet NSCLC som oppfyller stadiumkriteriene for stadium IIIB, stadium IV eller tilbakevendende sykdom som har blitt bekreftet å ha amplifikasjon av erbb2 via arkiv- eller friskt biopsivev før studieregistrering.
3. Pasienter må ha tilbakevendende eller progressiv sykdom under eller etter platinadublettbasert kjemoterapi ELLER må ha tilbakevendende eller progressiv sykdom innen 6 måneder etter fullført platinabasert kjemoterapi for lokal sykdom, inkludert de med handlingsbare genetiske endringer.
4. Pasienter må ha mottatt og utviklet seg på eller etter anti-PD-(L)1-behandling, inkludert de med handlingsbare genomiske endringer som det finnes en godkjent behandling for
5. Status for handlingsbare mutasjoner (EGFR, ALK, ROS1, RET, etc.) må være kjent (når testing er tilgjengelig i henhold til land/regions standard for omsorgspraksis); Pasienter med handlingsbare mutasjoner må ha mottatt og gått videre, ha vært intolerante overfor, eller ikke være en kandidat for standard tyrosinkinasehemmere (TKI) (som tilgjengelig i henhold til land/regions standard for omsorgspraksis).
6. Pasienter med en erbb2-amplifikasjon må gi arkivvev. Hvis arkivvev ikke er tilgjengelig, må en ny biopsi innhentes under screeningsvinduet.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig behandling med et ikke-tillatt legemiddel som i avsnittet Ikke-tillatte medisiner og terapier. Tidligere behandling med legemidler som spesifikt retter seg mot HER2-veien (mAb eller tyrosinkinasehemmer [TKI]) er akseptabelt med utvaskingsperiode (4 uker for mAbs eller proteinterapi og 2 uker for en TKI).

2. Samtidig kreftbehandling (f.eks. cytoreduktiv terapi, strålebehandling [med unntak av palliativ beinrettet strålebehandling], immunterapi eller cytokinterapi unntatt erytropoietin), større kirurgi (unntatt tidligere diagnostisk biopsi), samtidig systemisk terapi med steroider eller andre immunsuppressive midler, eller bruk av et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 28 dager før start av studiebehandling. Kortvarig administrering av systemiske steroider (dvs. for allergiske reaksjoner eller behandling av immunrelaterte bivirkninger [irAEs]) er tillatt.

1. Merk: Pasienter som får bisfosfonater er kvalifisert forutsatt at behandlingen ble startet minst 14 dager før den første dosen av DF1001.
2. Tidligere malign sykdom annet enn målmaligniteten som skal undersøkes i denne studien i løpet av de siste 3 årene, med unntak av basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller cervical carcinoma in situ.
3. Raskt progredierende sykdom.
4. Aktiv eller historie med metastaser i sentralnervesystemet (CNS).
5. Mottak av enhver organtransplantasjon inkludert autolog eller allogen stamcelletransplantasjon.
6. Betydelige akutte eller kroniske infeksjoner (inkludert historisk positiv test for humant immunsviktvirus [HIV], eller aktiv eller latent hepatitt B eller aktiv hepatitt C testet under screeningsvinduet).
7. Eksisterende autoimmun sykdom (bortsett fra pasienter med vitiligo) som trenger behandling med systemiske immunsuppressive midler i mer enn 28 dager i løpet av de siste 3 årene eller klinisk relevante immunsvikt (f.eks. dys-gammaglobulinemi eller medfødt immunsvikt), eller feber innen 7 dager etter dag 1.
8. Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor mAbs (≥ Grad 3 NCI-CTCAE v5.0), enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (dvs. 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma).
9. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling > Grad 1 NCI-CTCAE v5.0, men alopecia og sensorisk nevropati ≤ Grad 2 er akseptabelt.
10. Graviditet eller amming hos kvinner under studien.
11. Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk.
12. Alvorlig hjertesykdom
13. NYHA III av IV hjertesvikt eller systolisk dysfunksjon (LVEF < 55 %)
14. Ukontrollerte arytmier med høy risiko, dvs. takykardi med hjertefrekvens > 100/min i hvile
15. Signifikant ventrikulær arytmi (ventrikulær takykardi) eller høyere grad av atrioventrikulær blokk (AV-blokk; andregrads AV-blokk Type 2 [Mobitz 2] eller tredjegrads AV-blokk)
16. Angina pectoris som krever medisin mot angina
17. Klinisk signifikant hjerteklaffsykdom
18. Bevis for transmuralt infarkt på EKG
19. Dårlig kontrollert hypertensjon (definert av: systolisk > 180 mm Hg eller diastolisk > 100 mm Hg)
20. Klinisk relevante ukontrollerte kardiale risikofaktorer, klinisk relevant lungesykdom eller enhver klinisk relevant medisinsk tilstand etter etterforskerens oppfatning som kan begrense deltakelsen i denne studien.
21. Alvorlig dyspné i hvile på grunn av komplikasjoner av avansert malignitet eller som krever supplerende oksygenbehandling.
22. Alle andre betydelige sykdommer (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom), som etter etterforskerens mening kan svekke pasientens evne til å delta
23. Enhver psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse eller gjengivelse av informert samtykke.
24. Juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne.
25. Ute av stand til å gi signert informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.