Badanie DF1001 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria włączenia: ogólne (dotyczy wszystkich kohort)

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w chwili rozpoczęcia badania wynosił 0 lub 1, a przewidywana długość życia wynosiła co najmniej 3 miesiące.
4. Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 55% mierzona za pomocą echokardiografii (preferowane) lub wielobramkowej akwizycji (MUGA).
5. Odpowiednia funkcja hematologiczna.
6. Odpowiednia czynność wątroby.
7. Odpowiednia czynność nerek.
8. Skuteczna antykoncepcja dla pacjentek w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dotyczącymi 1 „wysoce skutecznej” metody lub 2 „skutecznych” metod.

Kryteria włączenia: Eskalacja dawki

1. Dowód obiektywnej choroby, ale uczestnictwo nie wymaga mierzalnej zmiany.
2. Lokalnie zaawansowane lub przerzutowe guzy lite, dla których nie ma standardowej terapii lub standardowa terapia zawiodła.
3. Ekspresja HER2 metodą immunohistochemiczną i/lub amplifikacja erbb2 i/lub mutacje aktywujące erbb2 muszą być udokumentowane na archiwalnej tkance lub świeżej biopsji guza.

Kryteria włączenia: kohorta „3+3” niwolumabu w skojarzeniu

1. Kwalifikuje się do otrzymywania niwolumabu zgodnie z jego etykietą z powodu nowotworu złośliwego pochodzenia nabłonkowego; lub
2. Nie mieć dostępnej standardowej terapii lub standardowa terapia się nie powiodła i nie może otrzymywać niwolumabu przed przystąpieniem do badania.
3. Ekspresja HER2 metodą immunohistochemiczną i/lub amplifikacja erbb2 i/lub mutacje aktywujące erbb2 muszą być udokumentowane na archiwalnej tkance lub świeżej biopsji guza.

Kryteria włączenia: kohorta skojarzona „3+3” Nab paklitaksel

1. Pacjenci muszą kwalifikować się do leczenia nab-paklitakselem zgodnie z jego etykietą, co obejmuje raka piersi z przerzutami, po niepowodzeniu skojarzonej chemioterapii choroby przerzutowej lub nawrocie w ciągu 6 miesięcy od chemioterapii uzupełniającej. W tym przypadku dodatkowe kryteria włączenia obejmują również brak narażenia na taksany w ciągu ostatnich 6 miesięcy, LUB
2. Pacjenci, u których na guza nie ma standardowej terapii lub u których standardowa terapia zawiodła. W takim przypadku pacjenci również nie powinni być leczeni taksanem w ciągu ostatnich 6 miesięcy LUB
3. Zaawansowany pierwszego rzutu (nieresekcyjny/nawracający/przerzutowy) TNBC
4. Ekspresja HER2 metodą immunohistochemiczną i/lub amplifikacja erbb2 i/lub mutacje aktywujące erbb2 muszą być udokumentowane na archiwalnej tkance lub świeżej biopsji guza

Kryteria włączenia: Kohorty ekspansji bezpieczeństwa/PK/PD (monoterapia i terapia skojarzona)

1. Świeża biopsja guza musi być pobrana w oknie przesiewowym.
2. Ekspresja HER2 metodą immunohistochemiczną (IHC).
3. Choroba musi być mierzalna z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą według RECIST 1.1.

Kryteria włączenia: Kohorta(y) ekspansji raka pęcherza moczowego

1. Choroba musi być mierzalna z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą według RECIST 1.1.
2. Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak z komórek przejściowych nabłonka dróg moczowych (w tym miedniczki nerkowej, moczowodów, nabłonka dróg moczowych, cewki moczowej).
3. Pacjenci muszą mieć radiologiczną progresję choroby po ostatniej linii leczenia.
4. Pacjenci musieli otrzymać chemioterapię zawierającą platynę i przeciwciała anty-PD-1 lub anty-PD-L1 w celu leczenia urotelialnego raka pęcherza moczowego.
5. Podczas leczenia terapią zawierającą PD-1/PD-L1 u pacjentów musi wystąpić radiograficzna progresja choroby.
6. Pacjenci muszą mieć co najmniej 1+ ekspresję HER2 według IHC.
7. Dla pacjentów, którzy otrzymają DF1001 w skojarzeniu z niwolumabem: progresja w okresie leczenia anty-PD-(L)1 musi nastąpić w ciągu 6 miesięcy od włączenia pacjenta
8. Świeża biopsja guza musi być pobrana w oknie przesiewowym.

Kryteria włączenia: Ekspansja kohorty raka piersi (niski HER2).

1. Choroba musi być mierzalna z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą według RECIST 1.1
2. Histologicznie udokumentowany (przerzutowy lub miejscowo zaawansowany) rak piersi.
3. Brak amplifikacji erbb2 przez ISH i/lub HER2 IHC 0, 1+ lub 2+. Jeśli wynik testu Herceptest wynosi 0, HER2 musi zostać wykryty metodą IHC na co najmniej 1+ komórkach nowotworowych.
4. Pacjent musiał mieć progresję po jednej linii chemioterapii ogólnoustrojowej. Leczenie ADC zawierające trastuzumab będzie traktowane jako linia chemioterapii.
5. Pacjenci muszą mieć progresję (radiograficzną) po ostatniej linii leczenia systemowego.
6. Pacjenci z dodatnim wynikiem HR musieli przejść terapię hormonalną i mieć postęp w trakcie terapii hormonalnej.
7. Świeża biopsja guza musi być pobrana w oknie przesiewowym.

Kryteria włączenia: Ekspansja kohorty raka piersi (wysoki HER2).

1. Choroba musi być mierzalna z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą według RECIST 1.1
2. Histologicznie udokumentowany (przerzutowy lub miejscowo zaawansowany) rak piersi.
3. Amplifikacja Erbb2 przez ISH i/lub HER2 IHC 3+ lub 2+. Jeśli wynik testu Herceptest wynosi 2+, wyniki ISH powinny wykazać amplifikację erbb2.
4. Pacjent musiał otrzymać trastuzumab, pertuzumab i ADC ukierunkowane na HER2. Dopuszczalne są inne linie terapii anty-HER2.
5. Pacjent musiał mieć progresję po jednej linii chemioterapii ogólnoustrojowej.
6. Pacjenci z dodatnim wynikiem HR musieli przejść terapię hormonalną i mieć postęp w trakcie terapii hormonalnej.
7. Świeża biopsja guza musi być pobrana w oknie przesiewowym.

Kryteria włączenia: Basket erbb2 amplifikowana kohorta ekspansji

1. Choroba musi być mierzalna z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą według RECIST 1.1.
2. Pacjenci z dowolnym guzem litym z wyjątkiem raka piersi, raka żołądka lub raka przełyku, u których wystąpiła progresja po ADC ukierunkowanym na HER2 lub pacjenci z rakiem ślinianek, u których wystąpiła progresja po jednej linii leczenia systemowego
3. Udokumentowana historia amplifikacji erbb2.
4. Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jedną linię zatwierdzonej lub ustalonej terapii.
5. Świeża biopsja guza musi być pobrana w oknie przesiewowym.

Kryteria włączenia: Rozszerzona kohorta raka żołądka (wysoki HER2).

1. Choroba musi być mierzalna z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą według RECIST 1.1.
2. Zaawansowany (nieoperacyjny/nawracający/przerzutowy) rak żołądka lub rak połączenia żołądkowo-przełykowego.
3. Guz musiał zostać uznany za HER2-dodatni.
4. Pacjenci musieli otrzymać pierwszą linię terapii, która obejmowała sól platyny i fluoropirydynę w połączeniu z trastuzumabem lub lekiem biopodobnym do trastuzumabu.
5. Pacjenci musieli mieć progresję po terapii pierwszego rzutu.
6. Pacjenci musieli otrzymać tylko jedną linię terapii w leczeniu choroby przerzutowej.
7. Świeża biopsja guza musi być pobrana w oknie przesiewowym.

Kryteria włączenia: Rozszerzona kohorta raka żołądka (niski HER2).

1. Choroba musi być mierzalna z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą według RECIST 1.1.
2. Zaawansowany (nieoperacyjny/nawracający/przerzutowy) rak żołądka lub rak połączenia żołądkowo-przełykowego.
3. Guz musiał mieć niski poziom HER2; ISH bez amplifikacji i/lub HER2 IHC 0, 1+ lub 2+. Jeśli wynik testu Herceptest wynosi 0, HER2 musi zostać wykryty metodą IHC na co najmniej 1+ komórkach nowotworowych.
4. Pacjenci musieli otrzymać pierwszą linię terapii, która obejmowała sól platyny i fluoropirydynę w połączeniu z anty-PD-1
5. Pacjenci musieli mieć progresję po terapii pierwszego rzutu.
6. Progresja podczas leczenia anty-PD-(L)1 musiała nastąpić w ciągu 6 miesięcy od włączenia pacjenta
7. Pacjenci musieli otrzymać tylko jedną linię terapii w leczeniu choroby przerzutowej.
8. Choroba musi być mierzalna z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą według RECIST 1.1.
9. Świeża biopsja guza musi być pobrana w oknie przesiewowym.

Kryteria włączenia: Rozszerzona kohorta z rakiem przełyku (wysoki HER2).

1. Choroba musi być mierzalna z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą według RECIST 1.1.
2. Zaawansowany (nieoperacyjny/nawracający/przerzutowy) rak przełyku.
3. Guz musiał zostać uznany za HER2-dodatni.
4. Pacjenci musieli otrzymać pierwszą linię terapii, która obejmowała sól platyny i fluoropirydynę w połączeniu z trastuzumabem lub lekiem biopodobnym do trastuzumabu.
5. Pacjenci musieli mieć progresję po terapii pierwszego rzutu.
6. Pacjenci musieli otrzymać tylko jedną linię terapii w leczeniu choroby przerzutowej.
7. Świeża biopsja guza musi być pobrana w oknie przesiewowym.

Kryteria włączenia: Rozszerzona kohorta z rakiem przełyku (niski HER2).

1. Choroba musi być mierzalna z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą według RECIST 1.1.
2. Zaawansowany (nieoperacyjny/nawracający/przerzutowy) rak przełyku.
3. Guz musiał mieć niski poziom HER2; ISH bez amplifikacji i/lub HER2 IHC 0, 1+ lub 2+. Jeśli wynik testu Herceptest wynosi 0, HER2 musi zostać wykryty metodą IHC na co najmniej 1+ komórkach nowotworowych.
4. Pacjenci musieli otrzymać pierwszą linię terapii, która obejmowała sól platyny i fluoropirydynę w połączeniu z anty-PD-1
5. Pacjenci musieli mieć progresję po terapii pierwszego rzutu.
6. Progresja podczas leczenia anty-PD-(L)1 musiała nastąpić w ciągu 6 miesięcy od włączenia pacjenta
7. Pacjenci musieli otrzymać tylko jedną linię terapii w leczeniu choroby przerzutowej.
8. Choroba musi być mierzalna z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą według RECIST 1.1.
9. Świeża biopsja guza musi być pobrana w oknie przesiewowym.

Kryteria włączenia: Ekspansja kohorty z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (niski poziom HER2).

1. Choroba musi być mierzalna z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą według RECIST 1.1.
2. Potwierdzony histologicznie NSCLC spełniający kryteria stopnia zaawansowania dla stadium IIIB, stadium IV lub nawrotu choroby, u którego potwierdzono ekspresję HER2 (co najmniej 1+, jednak pacjenci nie mogą mieć amplifikacji erbb2) na podstawie archiwalnej lub świeżej tkanki pochodzącej z biopsji przed włączeniem do badania .
3. Pacjenci muszą mieć nawracającą lub postępującą chorobę w trakcie lub po chemioterapii opartej na dublecie platyny LUB musi mieć nawracającą lub postępującą chorobę w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na platynie w przypadku choroby miejscowej, w tym zmian genetycznych dających się zastosować.
4. Pacjenci musieli otrzymać i mieć progresję w trakcie lub po terapii anty-PD-(L)1, w tym u pacjentów z możliwymi do zastosowania zmianami genomowymi, dla których istnieje zatwierdzone leczenie
5. Progresja podczas leczenia anty-PD-(L)1 musiała nastąpić w ciągu 6 miesięcy od włączenia pacjenta
6. Status mutacji dających się zastosować (EGFR, ALK, ROS1, RET itp.) musi być znany (jeśli testy są dostępne zgodnie ze standardowymi praktykami opieki w danym kraju/regionie); pacjenci z mutacjami zdolnymi do działania musieli otrzymać standardowe inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) (zgodnie z dostępnymi standardami opieki w danym kraju/regionie), nie tolerować ich lub nie być kandydatami na te mutacje.
7. Świeża biopsja guza musi być pobrana w oknie przesiewowym.

Kryteria włączenia: Ekspansja kohorty z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (wysoki HER2).

1. Choroba musi być mierzalna z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą według RECIST 1.1.
2. Potwierdzony histologicznie NSCLC spełniający kryteria stopnia zaawansowania dla stadium IIIB, stadium IV lub nawrotu choroby, u którego potwierdzono amplifikację erbb2 poprzez archiwalną lub świeżą biopsję tkanki przed włączeniem do badania.
3. Pacjenci muszą mieć nawracającą lub postępującą chorobę w trakcie lub po chemioterapii opartej na dublecie platyny LUB musi mieć nawracającą lub postępującą chorobę w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na platynie w przypadku choroby miejscowej, w tym zmian genetycznych dających się zastosować.
4. Pacjenci musieli otrzymać i mieć progresję w trakcie lub po terapii anty-PD-(L)1, w tym u pacjentów z możliwymi do zastosowania zmianami genomowymi, dla których istnieje zatwierdzone leczenie
5. Status mutacji dających się zastosować (EGFR, ALK, ROS1, RET itp.) musi być znany (jeśli testy są dostępne zgodnie ze standardowymi praktykami opieki w danym kraju/regionie); pacjenci z mutacjami zdolnymi do działania musieli otrzymać standardowe inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) (zgodnie z dostępnymi standardami opieki w danym kraju/regionie), nie tolerować ich lub nie być kandydatami na te mutacje.
6. Pacjenci z amplifikacją erbb2 muszą dostarczyć tkankę archiwalną. Jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna, należy pobrać świeżą biopsję w oknie przesiewowym.

Kryteria wyłączenia:

1. Równoczesne leczenie niedozwolonym lekiem, jak w części Niedozwolone leki i terapie. Wcześniejsze leczenie lekami ukierunkowanymi specyficznie na szlak HER2 (mAb lub inhibitor kinazy tyrozynowej [TKI]) jest dopuszczalne pod warunkiem okresu wypłukiwania (4 tygodnie dla mAb lub leków białkowych i 2 tygodnie dla TKI).

2. Jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe (np. terapia cytoredukcyjna, radioterapia [z wyjątkiem radioterapii paliatywnej ukierunkowanej na kości], immunoterapia lub terapia cytokinami z wyjątkiem erytropoetyny), duża operacja (z wyłączeniem wcześniejszej biopsji diagnostycznej), jednoczesna terapia ogólnoustrojowa sterydami lub innymi środki immunosupresyjne lub stosowanie jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolone jest krótkotrwałe podawanie ogólnoustrojowych steroidów (tj. w przypadku reakcji alergicznych lub leczenia zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego [irAE]).

1. Uwaga: Pacjenci otrzymujący bisfosfoniany kwalifikują się pod warunkiem, że leczenie rozpoczęto co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką DF1001.
2. Wcześniejsza choroba nowotworowa inna niż docelowy nowotwór złośliwy, który ma być badany w tym badaniu, w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
3. Szybko postępująca choroba.
4. Czynne lub przebyte przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
5. Otrzymanie jakiegokolwiek przeszczepu narządu, w tym autologicznego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
6. Znaczące ostre lub przewlekłe infekcje (w tym pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności [HIV] lub aktywne lub utajone wirusowe zapalenie wątroby typu B lub aktywne zapalenie wątroby typu C testowane w oknie przesiewowym).
7. Istniejąca wcześniej choroba autoimmunologiczna (z wyjątkiem pacjentów z bielactwem) wymagająca leczenia ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi przez ponad 28 dni w ciągu ostatnich 3 lat lub istotne klinicznie niedobory odporności (np.
8. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na mAb (stopień ≥ 3 wg NCI-CTCAE v5.0), anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej cech astmy częściowo kontrolowanej).
9. Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią > Stopień 1 wg NCI-CTCAE v5.0, jednak dopuszczalne jest łysienie i neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2.
10. Ciąża lub laktacja u samic w trakcie badania.
11. Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków.
12. Poważna choroba serca
13. NYHA III lub IV niewydolność serca lub dysfunkcja skurczowa (LVEF < 55%)
14. Niekontrolowane zaburzenia rytmu wysokiego ryzyka, tj. tachykardia z częstością akcji serca > 100/min w spoczynku
15. Znaczące komorowe zaburzenia rytmu (częstoskurcz komorowy) lub blok przedsionkowo-komorowy wyższego stopnia (blok przedsionkowo-komorowy; blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia typu 2 [Mobitz 2] lub blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia)
16. Angina pectoris wymagająca leczenia przeciwdławicowego
17. Klinicznie istotna wada zastawkowa serca
18. Dowody zawału przezściennego na EKG
19. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (definiowane jako: skurczowe > 180 mm Hg lub rozkurczowe > 100 mm Hg)
20. Klinicznie istotne niekontrolowane czynniki ryzyka sercowego, klinicznie istotna choroba płuc lub jakikolwiek klinicznie istotny stan chorobowy w opinii Badacza, który może ograniczać udział w tym badaniu.
21. Ciężka duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej lub wymagająca dodatkowej tlenoterapii.
22. Wszystkie inne istotne choroby (np. nieswoiste zapalenie jelit), które w opinii Badacza mogą upośledzać zdolność pacjenta do udziału
23. Każdy stan psychiczny, który uniemożliwia zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody.
24. Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych.
25. Niezdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.