Estudo do DF1001 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critérios de inclusão: Geral (aplica-se a todas as coortes)

1. Consentimento informado por escrito assinado.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na entrada do estudo e uma expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses.
4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal ≥ 55% medida por ecocardiografia (preferencial) ou aquisição multigatada (MUGA).
5. Função hematológica adequada.
6. Função hepática adequada.
7. Função renal adequada.
8. Contracepção eficaz para pacientes com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido pelas diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS) para 1 método "altamente eficaz" ou 2 métodos "eficazes".

Critérios de inclusão: escalonamento de dose

1. Evidência de doença objetiva, mas a participação não requer uma lesão mensurável.
2. Tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos, para os quais não existe terapia padrão ou falha na terapia padrão.
3. A expressão de HER2 por imuno-histoquímica e/ou amplificação de erbb2 e/ou mutações ativadoras de erbb2 deve ser documentada em tecido de arquivo ou biópsia de tumor recente.

Critérios de inclusão: coorte de combinação de nivolumabe "3+3"

1. Elegível para receber nivolumab de acordo com o seu rótulo para uma malignidade de origem epitelial; ou
2. Não ter terapia padrão disponível ou a terapia padrão falhou e não deve ter recebido nivolumab antes de ingressar no estudo.
3. A expressão de HER2 por imuno-histoquímica e/ou amplificação de erbb2 e/ou mutações ativadoras de erbb2 deve ser documentada em tecido de arquivo ou biópsia de tumor recente.

Critérios de inclusão: Coorte de combinação de Nab paclitaxel "3+3"

1. Os pacientes devem ser elegíveis para tratamento com nab-paclitaxel de acordo com seu rótulo, que inclui câncer de mama metastático, após falha da quimioterapia combinada para doença metastática ou recidiva dentro de 6 meses de quimioterapia adjuvante. Neste caso, os critérios adicionais de inclusão também incluem nenhuma exposição a taxanos nos últimos 6 meses, OU
2. Pacientes cujo tumor não possui terapia padrão ou para os quais a terapia padrão falhou. Neste caso, os pacientes também não devem ter sido tratados com taxano nos últimos 6 meses, OU
3. Primeira linha avançada (irressecável/recorrente/metastático) TNBC
4. A expressão de HER2 por imuno-histoquímica e/ou amplificação de erbb2 e/ou mutações ativadoras de erbb2 deve ser documentada em tecido de arquivo ou biópsia de tumor fresco

Critérios de inclusão: Coortes de expansão de segurança/PK/PD (monoterapia e terapia combinada)

1. A biópsia do tumor fresco deve ser obtida durante a janela de triagem.
2. Expressão de HER2 por imuno-histoquímica (IHQ).
3. A doença deve ser mensurável com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional pelo RECIST 1.1.

Critérios de Inclusão: Coorte(s) de Expansão de Câncer Urotelial de Bexiga

1. A doença deve ser mensurável com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional pelo RECIST 1.1.
2. Carcinoma de células transicionais localmente avançado ou metastático documentado histológica ou citologicamente do urotélio (incluindo pelve renal, ureteres, urotélio urinário, uretra).
3. Os pacientes devem apresentar progressão radiográfica da doença após a última linha de terapia.
4. Os pacientes devem ter recebido uma quimioterapia contendo platina e um anti PD-1 ou anti PD-L1 para o tratamento do câncer de bexiga urotelial.
5. Os pacientes devem ter experimentado progressão radiográfica da doença durante o tratamento com terapia contendo PD-1/PD-L1.
6. Os pacientes devem ter pelo menos 1+ expressão de HER2 por IHC.
7. Para pacientes que receberão DF1001 em combinação com nivolumab: a progressão enquanto sob anti PD-(L)1 deve ter ocorrido dentro de 6 meses após a inclusão do paciente
8. Uma nova biópsia do tumor deve ser obtida durante a janela de triagem.

Critérios de inclusão: Coorte de expansão de câncer de mama (HER2 baixo)

1. A doença deve ser mensurável com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional pelo RECIST 1.1
2. Câncer de mama documentado histologicamente (metastático ou localmente avançado).
3. Ausência de amplificação de erbb2 por ISH e/ou HER2 IHC de 0, 1+ ou 2+. Se a pontuação Herceptest for 0, HER2 deve ser detectado por IHC em pelo menos 1+ das células tumorais.
4. O paciente deve ter progredido após uma linha de quimioterapia sistêmica. O tratamento com um ADC contendo trastuzumabe será considerado como uma linha de quimioterapia.
5. Os pacientes devem ter progredido (radiograficamente) após a última linha de terapia sistêmica.
6. Os pacientes positivos para RH devem ter recebido terapia hormonal e progredido enquanto recebiam terapia hormonal.
7. Uma nova biópsia do tumor deve ser obtida durante a janela de triagem.

Critérios de inclusão: Coorte de expansão de câncer de mama (HER2 alto)

1. A doença deve ser mensurável com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional pelo RECIST 1.1
2. Câncer de mama documentado histologicamente (metastático ou localmente avançado).
3. Amplificação Erbb2 por ISH e/ou HER2 IHC de 3+, ou 2+. Se a pontuação de Herceptest for 2+, os resultados de ISH devem demonstrar amplificação de erbb2.
4. O paciente deve ter recebido trastuzumabe, pertuzumabe e um ADC direcionado a HER2. Outras linhas de terapia anti HER2 são aceitáveis.
5. O paciente deve ter progredido após uma linha de quimioterapia sistêmica.
6. Os pacientes positivos para RH devem ter recebido terapia hormonal e progredido enquanto recebiam terapia hormonal.
7. Uma nova biópsia do tumor deve ser obtida durante a janela de triagem.

Critérios de Inclusão: Coorte de Expansão Amplificada de Basket erbb2

1. A doença deve ser mensurável com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional pelo RECIST 1.1.
2. Pacientes com qualquer tumor sólido, exceto câncer de mama, câncer gástrico ou câncer de esôfago que progrediram após um ADC direcionado a HER2, ou pacientes com carcinoma das glândulas salivares que progrediram após uma linha de terapia sistêmica
3. Histórico documentado de amplificação de erbb2.
4. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de uma terapia aprovada ou estabelecida.
5. Uma nova biópsia do tumor deve ser obtida durante a janela de triagem.

Critérios de Inclusão: Coorte de Expansão de Câncer Gástrico (HER2 Alto)

1. A doença deve ser mensurável com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional pelo RECIST 1.1.
2. Câncer gástrico avançado (irressecável/recorrente/metastático) ou câncer da junção gastroesofágica.
3. O tumor deve ter sido declarado HER2 positivo.
4. Os pacientes devem ter recebido uma terapia de primeira linha que incluía um sal de platina e uma fluoropiridina em combinação com trastuzumabe ou um biossimilar ao trastuzumabe.
5. Os pacientes devem ter progredido após a terapia de primeira linha.
6. Os pacientes devem ter recebido apenas uma linha de terapia para o tratamento da doença metastática.
7. Uma nova biópsia do tumor deve ser obtida durante a janela de triagem.

Critérios de inclusão: coorte de expansão de câncer gástrico (HER2 baixo)

1. A doença deve ser mensurável com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional pelo RECIST 1.1.
2. Câncer gástrico avançado (irressecável/recorrente/metastático) ou câncer da junção gastroesofágica.
3. O tumor deve ter sido declarado HER2 baixo; ISH não amplificado e/ou HER2 IHC de 0, 1+ ou 2+. Se a pontuação Herceptest for 0, HER2 deve ser detectado por IHC em pelo menos 1+ das células tumorais.
4. Os pacientes devem ter recebido uma terapia de primeira linha que incluiu um sal de platina e uma fluoropiridina em combinação com um anti PD-1
5. Os pacientes devem ter progredido após a terapia de primeira linha.
6. A progressão durante o tratamento com anti PD-(L)1 deve ter ocorrido dentro de 6 meses após a inclusão do paciente
7. Os pacientes devem ter recebido apenas uma linha de terapia para o tratamento da doença metastática.
8. A doença deve ser mensurável com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional pelo RECIST 1.1.
9. Uma nova biópsia do tumor deve ser obtida durante a janela de triagem.

Critérios de inclusão: coorte de expansão de câncer de esôfago (HER2 alto)

1. A doença deve ser mensurável com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional pelo RECIST 1.1.
2. Câncer de esôfago avançado (irressecável/recorrente/metastático).
3. O tumor deve ter sido declarado HER2 positivo.
4. Os pacientes devem ter recebido uma terapia de primeira linha que incluía um sal de platina e uma fluoropiridina em combinação com trastuzumabe ou um biossimilar ao trastuzumabe.
5. Os pacientes devem ter progredido após a terapia de primeira linha.
6. Os pacientes devem ter recebido apenas uma linha de terapia para o tratamento da doença metastática.
7. Uma nova biópsia do tumor deve ser obtida durante a janela de triagem.

Critérios de inclusão: coorte de expansão de câncer de esôfago (HER2 baixo)

1. A doença deve ser mensurável com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional pelo RECIST 1.1.
2. Câncer de esôfago avançado (irressecável/recorrente/metastático).
3. O tumor deve ter sido declarado HER2 baixo; ISH não amplificado e/ou HER2 IHC de 0, 1+ ou 2+. Se a pontuação Herceptest for 0, HER2 deve ser detectado por IHC em pelo menos 1+ das células tumorais.
4. Os pacientes devem ter recebido uma terapia de primeira linha que incluiu um sal de platina e uma fluoropiridina em combinação com um anti PD-1
5. Os pacientes devem ter progredido após a terapia de primeira linha.
6. A progressão durante o tratamento com anti PD-(L)1 deve ter ocorrido dentro de 6 meses após a inclusão do paciente
7. Os pacientes devem ter recebido apenas uma linha de terapia para o tratamento da doença metastática.
8. A doença deve ser mensurável com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional pelo RECIST 1.1.
9. Uma nova biópsia do tumor deve ser obtida durante a janela de triagem.

Critérios de inclusão: coorte de expansão de câncer de pulmão de células não pequenas (HER2 baixo)

1. A doença deve ser mensurável com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional pelo RECIST 1.1.
2. NSCLC confirmado histologicamente que atende aos critérios de estágio para estágio IIIB, estágio IV ou doença recorrente que foi confirmada como tendo expressão de HER2 (pelo menos 1+, no entanto, os pacientes não devem carregar uma amplificação de erbb2) por meio de arquivo ou tecido de biópsia fresco antes da inscrição no estudo .
3. Os pacientes devem ter doença recorrente ou progressiva durante ou após a quimioterapia à base de platina dupla OU devem ter doença recorrente ou progressiva dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia à base de platina para doença local, incluindo aqueles com alterações genéticas acionáveis.
4. Os pacientes devem ter recebido e progredido durante ou após a terapia anti-PD-(L)1, incluindo aqueles com alterações genômicas acionáveis ​​para as quais existe um tratamento aprovado
5. A progressão durante o tratamento com anti PD-(L)1 deve ter ocorrido dentro de 6 meses após a inclusão do paciente
6. O status de mutações acionáveis ​​(EGFR, ALK, ROS1, RET, etc.) deve ser conhecido (quando o teste estiver disponível de acordo com o padrão de práticas de atendimento do país/região); os pacientes com mutações acionáveis ​​devem ter recebido e progredido, ter sido intolerantes ou não serem candidatos a inibidores de tirosina quinase (TKIs) padrão (conforme disponível por padrão de práticas de atendimento do país/região).
7. Uma nova biópsia do tumor deve ser obtida durante a janela de triagem.

Critérios de Inclusão: Coorte de Expansão de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (HER2 Alto)

1. A doença deve ser mensurável com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional pelo RECIST 1.1.
2. NSCLC confirmado histologicamente que atende aos critérios de estágio para estágio IIIB, estágio IV ou doença recorrente que foi confirmada como tendo amplificação de erbb2 por meio de arquivo ou tecido de biópsia fresco antes da inscrição no estudo.
3. Os pacientes devem ter doença recorrente ou progressiva durante ou após a quimioterapia à base de platina dupla OU devem ter doença recorrente ou progressiva dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia à base de platina para doença local, incluindo aqueles com alterações genéticas acionáveis.
4. Os pacientes devem ter recebido e progredido durante ou após a terapia anti-PD-(L)1, incluindo aqueles com alterações genômicas acionáveis ​​para as quais existe um tratamento aprovado
5. O status de mutações acionáveis ​​(EGFR, ALK, ROS1, RET, etc.) deve ser conhecido (quando o teste estiver disponível de acordo com o padrão de práticas de atendimento do país/região); os pacientes com mutações acionáveis ​​devem ter recebido e progredido, ter sido intolerantes ou não serem candidatos a inibidores de tirosina quinase (TKIs) padrão (conforme disponível por padrão de práticas de atendimento do país/região).
6. Pacientes com amplificação de erbb2 devem fornecer tecido de arquivo. Se o tecido de arquivo não estiver disponível, uma nova biópsia deve ser obtida durante a janela de triagem.

Critério de exclusão:

1. Tratamento concomitante com um medicamento não permitido conforme a seção de Medicamentos e Terapias Não Permitidos. O tratamento prévio com medicamentos que visam especificamente a via HER2 (mAb ou inibidor de tirosina quinase [TKI]) é aceitável, desde que haja um período de washout (4 semanas para mAbs ou terapia de proteína e 2 semanas para um TKI).

2. Tratamento anticancerígeno concomitante (por exemplo, terapia citorredutora, radioterapia [com exceção da radioterapia paliativa dirigida ao osso], terapia imunológica ou terapia com citocinas, exceto eritropoetina), cirurgia de grande porte (excluindo biópsia diagnóstica anterior), terapia sistêmica concomitante com esteróides ou outros agentes imunossupressores ou uso de qualquer medicamento em investigação dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo. A administração de curto prazo de esteroides sistêmicos (ou seja, para reações alérgicas ou o gerenciamento de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico [irAEs]) é permitida.

1. Nota: Os pacientes que recebem bisfosfonatos são elegíveis desde que o tratamento tenha sido iniciado pelo menos 14 dias antes da primeira dose de DF1001.
2. Doença maligna prévia diferente da malignidade alvo a ser investigada neste estudo nos últimos 3 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma cervical in situ.
3. Doença rapidamente progressiva.
4. Ativo ou histórico de metástases no sistema nervoso central (SNC).
5. Recebimento de qualquer transplante de órgão, incluindo transplante autólogo ou alogênico de células-tronco.
6. Infecções agudas ou crônicas significativas (incluindo teste positivo histórico para o vírus da imunodeficiência humana [HIV], ou hepatite B ativa ou latente ou hepatite C ativa testada durante a janela de triagem).
7. Doença autoimune preexistente (exceto para pacientes com vitiligo) que necessitem de tratamento com agentes imunossupressores sistêmicos por mais de 28 dias nos últimos 3 anos ou imunodeficiências clinicamente relevantes (por exemplo, dis-gamaglobulinemia ou imunodeficiências congênitas) ou febre dentro de 7 dias do Dia 1.
8. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a mAbs (≥ Grau 3 NCI-CTCAE v5.0), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (ou seja, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada).
9. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior > Grau 1 NCI-CTCAE v5.0, porém alopecia e neuropatia sensorial ≤ Grau 2 é aceitável.
10. Gravidez ou lactação em mulheres durante o estudo.
11. Abuso conhecido de álcool ou drogas.
12. doença cardíaca grave
13. Insuficiência cardíaca NYHA III ou IV ou disfunção sistólica (FEVE < 55%)
14. Arritmias não controladas de alto risco, ou seja, taquicardia com frequência cardíaca > 100/min em repouso
15. Arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular) ou bloqueio atrioventricular de grau superior (bloqueio AV; bloqueio AV de segundo grau Tipo 2 [Mobitz 2] ou bloqueio AV de terceiro grau)
16. Angina pectoris requer medicação antianginosa
17. Doença cardíaca valvular clinicamente significativa
18. Evidência de infarto transmural no ECG
19. Hipertensão mal controlada (definida por: sistólica > 180 mm Hg ou diastólica > 100 mm Hg)
20. Fatores de risco cardíaco não controlados clinicamente relevantes, doença pulmonar clinicamente relevante ou qualquer condição médica clinicamente relevante na opinião do investigador que possa limitar a participação neste estudo.
21. Dispneia grave em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou necessidade de oxigenoterapia suplementar.
22. Todas as outras doenças significativas (por exemplo, doença inflamatória intestinal), que, na opinião do investigador, podem prejudicar a capacidade do paciente de participar
23. Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado.
24. Incapacidade legal ou capacidade legal limitada.
25. Incapaz de dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.