Undersøgelse af DF1001 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier: Generelt (gælder for alle kohorter)

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke.
2. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 ved studiestart og en estimeret forventet levetid på mindst 3 måneder.
4. Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 55 % målt ved ekkokardiografi (foretrukken) eller multigated acquisition (MUGA) scanning.
5. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion.
6. Tilstrækkelig leverfunktion.
7. Tilstrækkelig nyrefunktion.
8. Effektiv prævention til kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) retningslinjer for 1 "meget effektiv" metode eller 2 "effektive" metoder.

Inklusionskriterier: Dosiseskalering

1. Bevis på objektiv sygdom, men deltagelse kræver ikke en målbar læsion.
2. Lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer, for hvilke der ikke findes nogen standardbehandling, eller standardterapi har fejlet.
3. HER2-ekspression ved immunhistokemi og/eller erbb2-amplifikation og/eller erbb2-aktiverende mutationer skal dokumenteres på enten arkivvæv eller frisk tumorbiopsi.

Inklusionskriterier: "3+3" Nivolumab kombinationskohorte

1. Berettiget til at modtage nivolumab i henhold til dets etiket for en malignitet af epiteloprindelse; eller
2. Har ingen standardbehandling tilgængelig, eller standardterapien har slået fejl, og må ikke have modtaget nivolumab før tilslutning til undersøgelsen.
3. HER2-ekspression ved immunhistokemi og/eller erbb2-amplifikation og/eller erbb2-aktiverende mutationer skal dokumenteres på enten arkivvæv eller frisk tumorbiopsi.

Inklusionskriterier: "3+3" Nab paclitaxel kombinationskohorte

1. Patienter skal være berettiget til behandling med nab-paclitaxel i henhold til dets etiket, som inkluderer metastatisk brystkræft, efter svigt af kombinationskemoterapi for metastatisk sygdom eller tilbagefald inden for 6 måneder efter adjuverende kemoterapi. I dette tilfælde omfatter yderligere inklusionskriterier heller ingen eksponering for taxaner i de sidste 6 måneder, ELLER
2. Patienter, hvis tumor ikke har nogen standardbehandling, eller for hvilke standardterapi har fejlet. I dette tilfælde bør patienter heller ikke have været behandlet med en taxan i løbet af de sidste 6 måneder, OR
3. Førstelinje fremskreden (ikke-operabel/tilbagevendende/metastatisk) TNBC
4. HER2-ekspression ved immunhistokemi og/eller erbb2-amplifikation og/eller erbb2-aktiverende mutationer skal dokumenteres på enten arkivvæv eller frisk tumorbiopsi

Inklusionskriterier: Sikkerhed/PK/PD ekspansionskohorter (monoterapi og kombinationsterapi)

1. Frisk tumorbiopsi skal indhentes under screeningsvinduet.
2. HER2-ekspression ved immunhistokemi (IHC).
3. Sygdom skal kunne måles med mindst 1 endimensional målbar læsion ved RECIST 1.1.

Inklusionskriterier: Urothelial blærekræftudvidelseskohorte(r)

1. Sygdom skal kunne måles med mindst 1 endimensional målbar læsion ved RECIST 1.1.
2. Histologisk eller cytologisk dokumenteret lokalt fremskreden eller metastatisk overgangscellekarcinom i urothelium (inklusive nyrebækken, urinledere, urin-urothelial, urethra).
3. Patienter skal have radiografisk sygdomsprogression efter deres sidste behandlingslinje.
4. Patienter skal have modtaget en platinholdig kemoterapi og en anti PD-1 eller anti PD-L1 til behandling af urothelial blærekræft.
5. Patienter skal have oplevet radiografisk progression af sygdommen under behandling med PD-1/PD-L1-holdig behandling.
6. Patienter skal have mindst 1+ ekspression af HER2 af IHC.
7. For patienter, der vil modtage DF1001 i kombination med nivolumab: progression under anti PD-(L)1 skal være sket inden for 6 måneder efter patientens inklusion
8. En frisk tumorbiopsi skal tages under screeningsvinduet.

Inklusionskriterier: Breast Cancer (HER2 Low) Expansion Cohort

1. Sygdommen skal være målbar med mindst 1 endimensional målbar læsion ved RECIST 1.1
2. Histologisk dokumenteret (metastatisk eller lokalt fremskreden) brystkræft.
3. Fravær af erbb2-amplifikation med ISH og/eller HER2 IHC på 0, 1+ eller 2+. Hvis Herceptest-score er 0, skal HER2 påvises af IHC på mindst 1+ af tumorcellerne.
4. Patienten skal have udviklet sig efter én linje med systemisk kemoterapi. Behandling med en trastuzumab-holdig ADC vil blive betragtet som en linje af kemoterapi.
5. Patienterne skal have udviklet sig (radiografisk) efter deres sidste linje af systemisk terapi.
6. HR-positive patienter skal have modtaget hormonbehandling og have udviklet sig, mens de får hormonbehandling.
7. En frisk tumorbiopsi skal tages under screeningsvinduet.

Inklusionskriterier: Breast Cancer (HER2 High) Expansion Cohort

1. Sygdommen skal være målbar med mindst 1 endimensional målbar læsion ved RECIST 1.1
2. Histologisk dokumenteret (metastatisk eller lokalt fremskreden) brystkræft.
3. Erbb2-amplifikation ved ISH og/eller HER2 IHC på 3+ eller 2+. Hvis Herceptest-score er 2+, bør ISH-resultater vise erbb2-amplifikation.
4. Patienten skal have modtaget trastuzumab, pertuzumab og en HER2-målrettet ADC. Andre anti HER2 behandlingslinjer er acceptable.
5. Patienten skal have udviklet sig efter én linje med systemisk kemoterapi.
6. HR-positive patienter skal have modtaget hormonbehandling og have udviklet sig, mens de får hormonbehandling.
7. En frisk tumorbiopsi skal tages under screeningsvinduet.

Inklusionskriterier: Basket erbb2 amplificeret udvidelseskohorte

1. Sygdom skal kunne måles med mindst 1 endimensional målbar læsion ved RECIST 1.1.
2. Patienter med en hvilken som helst solid tumor undtagen brystkræft, mavekræft eller spiserørskræft, der er udviklet efter en HER2-målrettet ADC, eller patienter med karcinom i spytkirtlerne, der har udviklet sig efter én linje af systemisk terapi
3. Dokumenteret historie om erbb2-forstærkning.
4. Patienter skal have modtaget mindst én linje af en godkendt eller etableret behandling.
5. En frisk tumorbiopsi skal tages under screeningsvinduet.

Inklusionskriterier: Mavekræft (HER2 høj) ekspansionskohorte

1. Sygdom skal kunne måles med mindst 1 endimensional målbar læsion ved RECIST 1.1.
2. Avanceret (ikke-operabel/tilbagevendende/metastatisk) gastrisk cancer eller cancer i mave-øsofageal overgangen.
3. Tumor skal være blevet erklæret HER2 positiv.
4. Patienterne skal have modtaget en første behandlingslinje, der omfattede et platinsalt og en fluoropyridin i kombination med trastuzumab eller en biosimilar til trastuzumab.
5. Patienterne skal have udviklet sig efter førstelinjebehandlingen.
6. Patienter må kun have modtaget én behandlingslinje til behandling af metastatisk sygdom.
7. En frisk tumorbiopsi skal tages under screeningsvinduet.

Inklusionskriterier: Mavekræft (HER2 lav) ekspansionskohorte

1. Sygdom skal kunne måles med mindst 1 endimensional målbar læsion ved RECIST 1.1.
2. Avanceret (ikke-operabel/tilbagevendende/metastatisk) gastrisk cancer eller cancer i mave-øsofageal overgangen.
3. Tumor skal være blevet erklæret HER2 lav; ISH ikke-amplificeret og/eller HER2 IHC på 0, 1+ eller 2+. Hvis Herceptest-score er 0, skal HER2 påvises af IHC på mindst 1+ af tumorcellerne.
4. Patienterne skal have modtaget en første behandlingslinje, der omfattede et platinsalt og en fluorpyridin i kombination med en anti-PD-1
5. Patienterne skal have udviklet sig efter førstelinjebehandlingen.
6. Progression under anti-PD-(L)1 skal være sket inden for 6 måneder efter patientens inklusion
7. Patienter må kun have modtaget én behandlingslinje til behandling af metastatisk sygdom.
8. Sygdom skal kunne måles med mindst 1 endimensional målbar læsion ved RECIST 1.1.
9. En frisk tumorbiopsi skal tages under screeningsvinduet.

Inklusionskriterier: Esophageal Cancer (HER2 High) Expansion Cohort

1. Sygdom skal kunne måles med mindst 1 endimensional målbar læsion ved RECIST 1.1.
2. Avanceret (ikke-operabel/tilbagevendende/metastatisk) kræft i spiserøret.
3. Tumor skal være blevet erklæret HER2 positiv.
4. Patienterne skal have modtaget en første behandlingslinje, der omfattede et platinsalt og en fluoropyridin i kombination med trastuzumab eller en biosimilar til trastuzumab.
5. Patienterne skal have udviklet sig efter førstelinjebehandlingen.
6. Patienter må kun have modtaget én behandlingslinje til behandling af metastatisk sygdom.
7. En frisk tumorbiopsi skal tages under screeningsvinduet.

Inklusionskriterier: Esophageal cancer (HER2 Low) Expansion Cohort

1. Sygdom skal kunne måles med mindst 1 endimensional målbar læsion ved RECIST 1.1.
2. Avanceret (ikke-operabel/tilbagevendende/metastatisk) kræft i spiserøret.
3. Tumor skal være blevet erklæret HER2 lav; ISH ikke-amplificeret og/eller HER2 IHC på 0, 1+ eller 2+. Hvis Herceptest-score er 0, skal HER2 påvises af IHC på mindst 1+ af tumorcellerne.
4. Patienterne skal have modtaget en første behandlingslinje, der omfattede et platinsalt og en fluorpyridin i kombination med en anti-PD-1
5. Patienterne skal have udviklet sig efter førstelinjebehandlingen.
6. Progression under anti-PD-(L)1 skal være sket inden for 6 måneder efter patientens inklusion
7. Patienter må kun have modtaget én behandlingslinje til behandling af metastatisk sygdom.
8. Sygdom skal kunne måles med mindst 1 endimensional målbar læsion ved RECIST 1.1.
9. En frisk tumorbiopsi skal tages under screeningsvinduet.

Inklusionskriterier: Ikke-småcellet lungekræft (HER2 lav) ekspansionskohorte

1. Sygdom skal kunne måles med mindst 1 endimensional målbar læsion ved RECIST 1.1.
2. Histologisk bekræftet NSCLC, der opfylder stadiekriterierne for stadium IIIB, stadium IV eller tilbagevendende sygdom, der er blevet bekræftet at have HER2-ekspression (mindst 1+, dog må patienter ikke bære en erbb2-amplifikation) via arkiv- eller frisk biopsivæv før undersøgelsesindskrivning .
3. Patienter skal have tilbagevendende eller progressiv sygdom under eller efter platin dublet-baseret kemoterapi ELLER skal have recidiverende eller progressiv sygdom inden for 6 måneder efter afsluttet platin-baseret kemoterapi for lokal sygdom, inklusive dem med handlingsbare genetiske ændringer.
4. Patienter skal have modtaget og udviklet sig på eller efter anti-PD-(L)1-behandling, inklusive dem med handlingsbare genomiske ændringer, for hvilke der findes en godkendt behandling
5. Progression under anti-PD-(L)1 skal være sket inden for 6 måneder efter patientens inklusion
6. Status for handlingsbare mutationer (EGFR, ALK, ROS1, RET osv.) skal være kendt (når test er tilgængelig i henhold til land/regions standard for plejepraksis); patienter med handlingsrelevante mutationer skal have modtaget og udviklet sig, have været intolerante over for eller ikke være kandidater til standard tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) (som tilgængelig i henhold til land/regions standardbehandlingspraksis).
7. En frisk tumorbiopsi skal tages under screeningsvinduet.

Inklusionskriterier: Ikke-småcellet lungekræft (HER2 høj) ekspansionskohorte

1. Sygdom skal kunne måles med mindst 1 endimensional målbar læsion ved RECIST 1.1.
2. Histologisk bekræftet NSCLC, der opfylder stadiekriterierne for stadium IIIB, stadium IV eller tilbagevendende sygdom, der er blevet bekræftet at have amplifikation af erbb2 via arkiv- eller frisk biopsivæv før undersøgelsesindskrivning.
3. Patienter skal have tilbagevendende eller progressiv sygdom under eller efter platin dublet-baseret kemoterapi ELLER skal have recidiverende eller progressiv sygdom inden for 6 måneder efter afsluttet platin-baseret kemoterapi for lokal sygdom, inklusive dem med handlingsbare genetiske ændringer.
4. Patienter skal have modtaget og udviklet sig på eller efter anti-PD-(L)1-behandling, inklusive dem med handlingsbare genomiske ændringer, for hvilke der findes en godkendt behandling
5. Status for handlingsbare mutationer (EGFR, ALK, ROS1, RET osv.) skal være kendt (når test er tilgængelig i henhold til land/regions standard for plejepraksis); patienter med handlingsrelevante mutationer skal have modtaget og udviklet sig, have været intolerante over for eller ikke være kandidater til standard tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) (som tilgængelig i henhold til land/regions standardbehandlingspraksis).
6. Patienter med en erbb2-amplifikation skal levere arkivvæv. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, skal der tages en frisk biopsi under screeningsvinduet.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig behandling med et ikke-tilladt lægemiddel som i afsnittet Ikke-tilladte lægemidler og terapier. Tidligere behandling med lægemidler, der specifikt retter sig mod HER2-vejen (mAb eller tyrosinkinasehæmmer [TKI]) er acceptabel, hvilket giver en udvaskningsperiode (4 uger for mAb'er eller proteinterapi og 2 uger for en TKI).

2. Samtidig anticancerbehandling (f.eks. cytoreduktiv terapi, strålebehandling [med undtagelse af palliativ knoglestyret strålebehandling], immunterapi eller cytokinterapi undtagen erythropoietin), større operation (eksklusive forudgående diagnostisk biopsi), samtidig systemisk terapi med steroider eller andre immunsuppressive midler eller brug af ethvert forsøgslægemiddel inden for 28 dage før starten af ​​studiebehandlingen. Kortvarig administration af systemiske steroider (dvs. til allergiske reaktioner eller håndtering af immunrelaterede bivirkninger [irAEs]) er tilladt.

1. Bemærk: Patienter, der får bisfosfonater, er kvalificerede, forudsat at behandlingen blev påbegyndt mindst 14 dage før den første dosis af DF1001.
2. Tidligere malign sygdom, bortset fra målmaligniteten, der skal undersøges i denne undersøgelse inden for de sidste 3 år, med undtagelse af basal- eller pladecellecarcinom i huden eller cervikal carcinom in situ.
3. Hurtigt fremadskridende sygdom.
4. Aktiv eller historie med metastaser i centralnervesystemet (CNS).
5. Modtagelse af enhver organtransplantation inklusive autolog eller allogen stamcelletransplantation.
6. Betydelige akutte eller kroniske infektioner (herunder historisk positiv test for humant immundefektvirus [HIV], eller aktiv eller latent hepatitis B eller aktiv hepatitis C testet under screeningsvinduet).
7. Eksisterende autoimmun sygdom (undtagen for patienter med vitiligo), der har behov for behandling med systemiske immunsuppressive midler i mere end 28 dage inden for de sidste 3 år eller klinisk relevante immundefekter (f.eks. dys-gammaglobulinæmi eller medfødte immundefekter) eller feber inden for 7 dage efter dag 1.
8. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for mAbs (≥ Grad 3 NCI-CTCAE v5.0), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (dvs. 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma).
9. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling > Grad 1 NCI-CTCAE v5.0, dog er alopeci og sensorisk neuropati ≤ Grad 2 acceptabel.
10. Graviditet eller amning hos kvinder under undersøgelsen.
11. Kendt alkohol- eller stofmisbrug.
12. Alvorlig hjertesygdom
13. NYHA III af IV hjertesvigt eller systolisk dysfunktion (LVEF < 55 %)
14. Ukontrollerede arytmier med høj risiko, dvs. takykardi med en puls > 100/min i hvile
15. Signifikant ventrikulær arytmi (ventrikulær takykardi) eller højere grad af atrioventrikulær blokering (AV-blok; andengrads AV-blok Type 2 [Mobitz 2] eller tredjegrads AV-blok)
16. Angina pectoris, der kræver anti-anginal medicin
17. Klinisk signifikant hjerteklapsygdom
18. Bevis for transmuralt infarkt på EKG
19. Dårligt kontrolleret hypertension (defineret ved: systolisk > 180 mm Hg eller diastolisk > 100 mm Hg)
20. Klinisk relevante ukontrollerede kardiale risikofaktorer, klinisk relevant lungesygdom eller enhver klinisk relevant medicinsk tilstand efter investigators mening, der kan begrænse deltagelse i denne undersøgelse.
21. Alvorlig dyspnø i hvile på grund af komplikationer af fremskreden malignitet eller behov for supplerende iltbehandling.
22. Alle andre væsentlige sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom), som efter investigators opfattelse kan forringe patientens mulighed for at deltage
23. Enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke.
24. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.
25. Ude af stand til at give underskrevet informeret samtykke, hvilket omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol.