Studie van DF1001 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria: Algemeen (geldt voor alle cohorten)

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 bij aanvang van de studie en een geschatte levensverwachting van ten minste 3 maanden.
4. Baseline linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 55% gemeten door echocardiografie (bij voorkeur) of multigated acquisitie (MUGA) scan.
5. Adequate hematologische functie.
6. Adequate leverfunctie.
7. Adequate nierfunctie.
8. Effectieve anticonceptie voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) voor 1 "zeer effectieve" methode of 2 "effectieve" methoden.

Opnamecriteria: dosisescalatie

1. Bewijs van objectieve ziekte, maar deelname vereist geen meetbare laesie.
2. Lokaal gevorderde of uitgezaaide solide tumoren, waarvoor geen standaardtherapie bestaat, of standaardtherapie heeft gefaald.
3. HER2-expressie door immunohistochemie en/of erbb2-amplificatie en/of erbb2-activerende mutaties moeten worden gedocumenteerd op ofwel archiefweefsel of verse tumorbiopsie.

Inclusiecriteria: "3+3" Nivolumab-combinatiecohort

1. Komt in aanmerking voor nivolumab volgens het label voor een maligniteit van epitheliale oorsprong; of
2. Geen standaardtherapie beschikbaar hebben, of standaardtherapie heeft gefaald, en mogen geen nivolumab hebben gekregen voordat ze aan het onderzoek deelnamen.
3. HER2-expressie door immunohistochemie en/of erbb2-amplificatie en/of erbb2-activerende mutaties moeten worden gedocumenteerd op ofwel archiefweefsel of verse tumorbiopsie.

Opnamecriteria: "3+3" Nab paclitaxel combinatiecohort

1. Patiënten moeten in aanmerking komen voor behandeling met nab-paclitaxel volgens het label, inclusief gemetastaseerde borstkanker, na falen van combinatiechemotherapie voor gemetastaseerde ziekte of terugval binnen 6 maanden na adjuvante chemotherapie. In dit geval omvatten aanvullende opnamecriteria ook geen blootstelling aan taxanen in de laatste 6 maanden, OF
2. Patiënten bij wie de tumor geen standaardtherapie heeft of bij wie de standaardtherapie heeft gefaald. In dit geval mogen patiënten de afgelopen 6 maanden ook niet met een taxaan zijn behandeld, OF
3. Eerstelijns geavanceerd (inoperabel/terugkerend/gemetastaseerd) TNBC
4. HER2-expressie door immunohistochemie en/of erbb2-amplificatie en/of erbb2-activerende mutaties moeten worden gedocumenteerd op archiefweefsel of verse tumorbiopsie

Opnamecriteria: veiligheids-/PK/PD-uitbreidingscohorten (monotherapie en combinatietherapie)

1. Tijdens het screeningvenster moet een verse tumorbiopsie worden verkregen.
2. HER2-expressie door immunohistochemie (IHC).
3. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste 1 eendimensionale meetbare laesie volgens RECIST 1.1.

Opnamecriteria: uitbreidingscohort(en) voor urotheliale blaaskanker

1. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste 1 eendimensionale meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
2. Histologisch of cytologisch gedocumenteerd lokaal gevorderd of gemetastaseerd overgangscelcarcinoom van het urotheel (waaronder nierbekken, urineleiders, urine urotheel, urethra).
3. Patiënten moeten radiografische ziekteprogressie hebben na hun laatste therapielijn.
4. Patiënten moeten een platinabevattende chemotherapie en een anti-PD-1 of anti-PD-L1 hebben gekregen voor de behandeling van urotheliale blaaskanker.
5. Patiënten moeten radiografische ziekteprogressie hebben ervaren tijdens de behandeling met PD-1/PD-L1-bevattende therapie.
6. Patiënten moeten ten minste 1+ expressie van HER2 door IHC hebben.
7. Voor patiënten die DF1001 in combinatie met nivolumab krijgen: progressie onder anti-PD-(L)1 moet binnen 6 maanden na opname van de patiënt hebben plaatsgevonden
8. Tijdens het screeningvenster moet een nieuwe tumorbiopsie worden verkregen.

Opnamecriteria: borstkanker (HER2 laag) uitbreidingscohort

1. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste 1 eendimensionale meetbare laesie volgens RECIST 1.1
2. Histologisch gedocumenteerde (gemetastaseerde of lokaal gevorderde) borstkanker.
3. Afwezigheid van erbb2-amplificatie door ISH en/of HER2 IHC van 0, 1+ of 2+. Als de Herceptest-score 0 is, moet HER2 door IHC worden gedetecteerd op minimaal 1+ van de tumorcellen.
4. De patiënt moet progressie hebben gemaakt na één regel systemische chemotherapie. Behandeling met een trastuzumab-bevattende ADC zal worden beschouwd als een lijn van chemotherapie.
5. Patiënten moeten (radiografische) progressie hebben gemaakt na hun laatste lijn van systemische therapie.
6. HR-positieve patiënten moeten hormoontherapie hebben gekregen en progressie hebben gemaakt terwijl ze hormoontherapie kregen.
7. Tijdens het screeningvenster moet een nieuwe tumorbiopsie worden verkregen.

Opnamecriteria: borstkanker (HER2 hoog) uitbreidingscohort

1. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste 1 eendimensionale meetbare laesie volgens RECIST 1.1
2. Histologisch gedocumenteerde (gemetastaseerde of lokaal gevorderde) borstkanker.
3. Erbb2-amplificatie door ISH en/of HER2 IHC van 3+ of 2+. Als de Herceptest-score 2+ is, zouden de ISH-resultaten erbb2-amplificatie moeten aantonen.
4. Patiënt moet trastuzumab, pertuzumab en een op HER2 gerichte ADC hebben gekregen. Andere anti-HER2-behandelingen zijn acceptabel.
5. De patiënt moet progressie hebben gemaakt na één regel systemische chemotherapie.
6. HR-positieve patiënten moeten hormoontherapie hebben gekregen en progressie hebben gemaakt terwijl ze hormoontherapie kregen.
7. Tijdens het screeningvenster moet een nieuwe tumorbiopsie worden verkregen.

Opnamecriteria: Basket erbb2 versterkt uitbreidingscohort

1. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste 1 eendimensionale meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
2. Patiënten met een solide tumor behalve borstkanker, maagkanker of slokdarmkanker die progressief zijn na een op HER2 gerichte ADC, of ​​patiënten met carcinoom van de speekselklieren die progressief zijn geworden na één regel systemische therapie
3. Gedocumenteerde geschiedenis van erbb2-versterking.
4. Patiënten moeten ten minste één regel van een goedgekeurde of gevestigde therapie hebben gekregen.
5. Tijdens het screeningvenster moet een nieuwe tumorbiopsie worden verkregen.

Opnamecriteria: maagkanker (HER2 hoog) uitbreidingscohort

1. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste 1 eendimensionale meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
2. Gevorderde (niet-reseceerbare/terugkerende/gemetastaseerde) maagkanker of kanker van de gastro-oesofageale overgang.
3. De tumor moet HER2-positief zijn verklaard.
4. Patiënten moeten een eerstelijnsbehandeling hebben gekregen met een platinazout en een fluoropyridine in combinatie met trastuzumab of een biosimilar van trastuzumab.
5. Patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt na de eerstelijnsbehandeling.
6. Patiënten mogen slechts één therapielijn hebben gekregen voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte.
7. Tijdens het screeningvenster moet een nieuwe tumorbiopsie worden verkregen.

Opnamecriteria: maagkanker (HER2 laag) uitbreidingscohort

1. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste 1 eendimensionale meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
2. Gevorderde (niet-reseceerbare/terugkerende/gemetastaseerde) maagkanker of kanker van de gastro-oesofageale overgang.
3. Tumor moet HER2 laag zijn verklaard; ISH niet-versterkt en/of HER2 IHC van 0, 1+ of 2+. Als de Herceptest-score 0 is, moet HER2 door IHC worden gedetecteerd op minimaal 1+ van de tumorcellen.
4. Patiënten moeten een eerstelijnsbehandeling hebben gekregen met een platinazout en een fluoropyridine in combinatie met een anti-PD-1
5. Patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt na de eerstelijnsbehandeling.
6. Progressie onder anti-PD-(L)1 moet binnen 6 maanden na opname van de patiënt hebben plaatsgevonden
7. Patiënten mogen slechts één therapielijn hebben gekregen voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte.
8. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste 1 eendimensionale meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
9. Tijdens het screeningvenster moet een nieuwe tumorbiopsie worden verkregen.

Opnamecriteria: uitbreidingscohort voor slokdarmkanker (HER2 hoog).

1. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste 1 eendimensionale meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
2. Gevorderde (inoperabele/terugkerende/gemetastaseerde) slokdarmkanker.
3. De tumor moet HER2-positief zijn verklaard.
4. Patiënten moeten een eerstelijnsbehandeling hebben gekregen met een platinazout en een fluoropyridine in combinatie met trastuzumab of een biosimilar van trastuzumab.
5. Patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt na de eerstelijnsbehandeling.
6. Patiënten mogen slechts één therapielijn hebben gekregen voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte.
7. Tijdens het screeningvenster moet een nieuwe tumorbiopsie worden verkregen.

Opnamecriteria: slokdarmkanker (HER2 laag) uitbreidingscohort

1. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste 1 eendimensionale meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
2. Gevorderde (inoperabele/terugkerende/gemetastaseerde) slokdarmkanker.
3. Tumor moet HER2 laag zijn verklaard; ISH niet-versterkt en/of HER2 IHC van 0, 1+ of 2+. Als de Herceptest-score 0 is, moet HER2 door IHC worden gedetecteerd op minimaal 1+ van de tumorcellen.
4. Patiënten moeten een eerstelijnsbehandeling hebben gekregen met een platinazout en een fluoropyridine in combinatie met een anti-PD-1
5. Patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt na de eerstelijnsbehandeling.
6. Progressie onder anti-PD-(L)1 moet binnen 6 maanden na opname van de patiënt hebben plaatsgevonden
7. Patiënten mogen slechts één therapielijn hebben gekregen voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte.
8. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste 1 eendimensionale meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
9. Tijdens het screeningvenster moet een nieuwe tumorbiopsie worden verkregen.

Opnamecriteria: niet-kleincellige longkanker (HER2 laag) uitbreidingscohort

1. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste 1 eendimensionale meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
2. Histologisch bevestigde NSCLC die voldoet aan stadiumcriteria voor stadium IIIB, stadium IV of recidiverende ziekte waarvan is bevestigd dat het HER2-expressie heeft (minstens 1+, patiënten mogen echter geen erbb2-amplificatie bij zich dragen) via archiefmateriaal of vers biopsieweefsel voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek .
3. Patiënten moeten een recidiverende of progressieve ziekte hebben tijdens of na chemotherapie op basis van platina-doublet OF moeten een recidiverende of progressieve ziekte hebben binnen 6 maanden na het voltooien van chemotherapie op basis van platina voor lokale ziekte, met inbegrip van patiënten met behandelbare genetische veranderingen.
4. Patiënten moeten anti-PD-(L)1-therapie hebben gekregen en progressie hebben ondergaan, inclusief patiënten met bruikbare genomische veranderingen waarvoor een goedgekeurde behandeling bestaat
5. Progressie onder anti-PD-(L)1 moet binnen 6 maanden na opname van de patiënt hebben plaatsgevonden
6. De status van bruikbare mutaties (EGFR, ALK, ROS1, RET, enz.) moet bekend zijn (wanneer testen beschikbaar zijn volgens de zorgstandaard van het land/de regio); patiënten met bruikbare mutaties moeten standaard tyrosinekinaseremmers (TKI's) hebben gekregen en er progressie in hebben gemaakt, intolerant zijn geweest voor of geen kandidaat zijn (zoals beschikbaar per land/regio).
7. Tijdens het screeningvenster moet een nieuwe tumorbiopsie worden verkregen.

Opnamecriteria: niet-kleincellige longkanker (HER2 hoog) uitbreidingscohort

1. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste 1 eendimensionale meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
2. Histologisch bevestigde NSCLC die voldoet aan stadiumcriteria voor stadium IIIB, stadium IV of recidiverende ziekte waarvan is bevestigd dat het amplificatie van erbb2 heeft via archiefmateriaal of vers biopsieweefsel voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek.
3. Patiënten moeten een recidiverende of progressieve ziekte hebben tijdens of na chemotherapie op basis van platina-doublet OF moeten een recidiverende of progressieve ziekte hebben binnen 6 maanden na het voltooien van chemotherapie op basis van platina voor lokale ziekte, met inbegrip van patiënten met behandelbare genetische veranderingen.
4. Patiënten moeten anti-PD-(L)1-therapie hebben gekregen en progressie hebben ondergaan, inclusief patiënten met bruikbare genomische veranderingen waarvoor een goedgekeurde behandeling bestaat
5. De status van bruikbare mutaties (EGFR, ALK, ROS1, RET, enz.) moet bekend zijn (wanneer testen beschikbaar zijn volgens de zorgstandaard van het land/de regio); patiënten met bruikbare mutaties moeten standaard tyrosinekinaseremmers (TKI's) hebben gekregen en er progressie in hebben gemaakt, intolerant zijn geweest voor of geen kandidaat zijn (zoals beschikbaar per land/regio).
6. Patiënten met een erbb2-amplificatie moeten archiefmateriaal verstrekken. Als archiefmateriaal niet beschikbaar is, moet tijdens het screeningvenster een nieuwe biopsie worden verkregen.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdige behandeling met een niet-toegestane medicatie zoals in de rubriek Niet-toegestane geneesmiddelen en therapieën. Eerdere behandeling met geneesmiddelen die specifiek gericht zijn op de HER2-route (mAb of tyrosinekinaseremmer [TKI]) is acceptabel mits een wash-outperiode wordt aangehouden (4 weken voor mAb's of eiwittherapeutica en 2 weken voor een TKI).

2. Gelijktijdige behandeling tegen kanker (bijv. cytoreductieve therapie, radiotherapie [met uitzondering van palliatieve botgerichte radiotherapie], immuuntherapie of cytokinetherapie behalve erytropoëtine), grote operatie (exclusief voorafgaande diagnostische biopsie), gelijktijdige systemische therapie met steroïden of andere immunosuppressieve middelen of gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen vóór de start van de studiebehandeling. Kortdurende toediening van systemische steroïden (d.w.z. voor allergische reacties of de behandeling van immuungerelateerde bijwerkingen [irAE's]) is toegestaan.

1. Opmerking: Patiënten die bisfosfonaten krijgen, komen in aanmerking, mits de behandeling ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis DF1001 is gestart.
2. Eerdere maligne ziekte anders dan de beoogde maligniteit die in deze studie moet worden onderzocht in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervicaal carcinoom in situ.
3. Snel voortschrijdende ziekte.
4. Actieve of voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
5. Ontvangst van elke orgaantransplantatie, inclusief autologe of allogene stamceltransplantatie.
6. Significante acute of chronische infecties (waaronder een historische positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus [HIV], of actieve of latente hepatitis B of actieve hepatitis C getest tijdens het screeningvenster).
7. Reeds bestaande auto-immuunziekte (behalve patiënten met vitiligo) die gedurende meer dan 28 dagen in de afgelopen 3 jaar behandeling met systemische immunosuppressiva nodig hebben of klinisch relevante immunodeficiënties (bijv. Dys-gammaglobulinemie of congenitale immunodeficiënties), of koorts binnen 7 dagen na dag 1.
8. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op mAb's (≥ Graad 3 NCI-CTCAE v5.0), een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (dwz 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk onder controle gebracht astma).
9. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie > graad 1 NCI-CTCAE v5.0, maar alopecia en sensorische neuropathie ≤ graad 2 zijn acceptabel.
10. Zwangerschap of borstvoeding bij vrouwen tijdens het onderzoek.
11. Bekend alcohol- of drugsmisbruik.
12. Ernstige hartziekte
13. NYHA III of IV hartfalen of systolische disfunctie (LVEF < 55%)
14. Ongecontroleerde aritmieën met een hoog risico, dwz tachycardie met een hartslag> 100 / min in rust
15. Significante ventriculaire aritmie (ventriculaire tachycardie) of atrioventriculair blok van hogere graad (AV-blok; tweedegraads AV-blok type 2 [Mobitz 2] of derdegraads AV-blok)
16. Angina pectoris waarvoor anti-angineuze medicatie nodig is
17. Klinisch significante hartklepaandoening
18. Bewijs van transmuraal infarct op ECG
19. Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd door: systolisch > 180 mm Hg of diastolisch > 100 mm Hg)
20. Klinisch relevante ongecontroleerde cardiale risicofactoren, klinisch relevante longziekte of een klinisch relevante medische aandoening naar de mening van de onderzoeker die deelname aan dit onderzoek kan beperken.
21. Ernstige kortademigheid in rust als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit of aanvullende zuurstoftherapie vereist.
22. Alle andere significante ziekten (bijv. inflammatoire darmziekte), die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om deel te nemen kunnen verminderen
23. Elke psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming verbiedt.
24. Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid.
25. Niet in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.