Ulixertinib (BVD-523) a hydroxychlorochin u pacientů s pokročilými MAPK mutovanými gastrointestinálními adenokarcinomy (UTAH)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
• Subjekt s histologicky potvrzenými MAPK-mutovanými GI malignitami: KRAS, NRAS, HRAS, BRAFnon-V600, MEK a ERK.
• Subjekt je ochoten poskytnout základní biopsii.

• Předchozí linie terapie:

  • Pro pacienty s cholangiokarcinomem: pacient musí progredovat během nebo po jedné linii terapie.
  • U pacientů s adenokarcinomem slinivky břišní: u subjektu musí dojít k progresi během nebo po jedné linii terapie.
  • U pacientů s kolorektálním karcinomem: u subjektu musí dojít k progresi během nebo po dvou liniích terapie.
  • U pacientů s karcinomem žaludku nebo jícnu: u subjektu musí dojít k progresi během nebo po dvou liniích terapie.
• Subjekt musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 pomocí CT nebo MRI.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

  • Hematologické:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
    • Hemoglobin ≥ 10 g/dl

  • Jaterní:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5x institucionální horní hranice normálu (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institucionální ULN
    • Pacienti s metastázami v játrech se budou moci zapsat s hladinami AST a ALT ≤ 5 x ULN.

  • Renální:

    • Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce:
    • Muži: ((140 let)×váha[kg])/(sérový kreatinin [mg/dl]×72)
    • Ženy: (((140 let)×váha[kg])/(sérový kreatinin [mg/dl]×72))×0,85

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy ve fertilním věku v průběhu studie a po dobu alespoň 4 měsíců po posledním podání studijní léčby (viz bod 7.6).
• Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt dostal systémovou antineoplastickou terapii (včetně nekonjugovaných terapeutických protilátek a toxinových imunokonjugátů) nebo jakoukoli hodnocenou terapii ≤ 14 dnů nebo během 5 poločasů před zahájením studijní léčby, podle toho, co je kratší.
• Subjekt podstoupil radioterapii ≤ 14 dní před první dávkou studijní léčby. Během této doby je povolena lokalizovaná radiační terapie pro léčbu symptomatických kostních metastáz.
• Jedinci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 3 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se plně nezotabili po velkém chirurgickém zákroku.
• Přítomnost peritoneální karcinomatózy (PC).
• Diagnóza jakékoli jiné malignity během 2 let před zařazením do studie, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, karcinomu in situ prsu, močového měchýře nebo děložního čípku a rakoviny prostaty nízkého stupně (Gleason 6 nebo nižší) na sledování bez plánů na léčebný zásah (např. chirurgický zákrok, ozařování nebo kastrace) nebo na rakovinu prostaty, která byla adekvátně léčena prostatektomií nebo radioterapií a v současné době bez známek onemocnění nebo symptomů, je povolena.

• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění.

  --Poznámka: Mozkové metastázy nebo lebeční epidurální onemocnění adekvátně léčené radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby budou povoleny ve zkoušce. Subjekty musí být neurologicky asymptomatické a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.

• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů).

• Současné důkazy o nekontrolovaném, významném interkurentním onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:
  • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
  • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 3 měsíců před první dávkou.
  • Prodloužení QTc definované jako QTcF > 500 ms.
  • Historie záchvatů
  • Poškození gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva podle posouzení PI mohou narušit absorpci studovaných léků).
  • Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost polykat léky. prostřednictvím vyživovací sondy), sociální/psychologické problémy atd.

• Známá HIV infekce s detekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby.

  --Poznámka: Do této studie jsou způsobilí pacienti na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby.

• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření, radiografické nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)) nebo hepatitida C.

  --Poznámka: Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

• Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo jakoukoli složku v jeho formulacích (stupeň NCI CTCAE v5.0 ≥ 3).
• Subjekty užívající zakázané léky, jak je popsáno v části 6.4. Před zahájením léčby by mělo dojít k vymývací periodě zakázaných léků po dobu alespoň 5 poločasů nebo podle klinické indikace.