Ulixertinibe (BVD-523) e hidroxicloroquina em pacientes com adenocarcinomas gastrointestinais com mutação MAPK avançada (UTAH)

Critério de inclusão:

• Indivíduo do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
• Sujeito com neoplasias GI com mutação MAPK confirmadas histologicamente: KRAS, NRAS, HRAS, BRAFnon-V600, MEK e ERK.
• O sujeito está disposto a fornecer uma biópsia de linha de base.

• Linhas prévias de terapia:

  • Para pacientes com colangiocarcinoma: o sujeito deve ter progredido durante ou após uma linha de terapia.
  • Para pacientes com adenocarcinoma pancreático: o sujeito deve ter progredido durante ou após uma linha de terapia.
  • Para pacientes com carcinoma colorretal: o sujeito deve ter progredido durante ou após duas linhas de terapia.
  • Para pacientes com carcinoma de estômago ou esôfago: o sujeito deve ter progredido durante ou após duas linhas de terapia.
• O sujeito deve ter doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1 por TC ou RM.
• Status de desempenho ECOG ≤ 1.

• Função adequada dos órgãos, definida como:

  • Hematologico:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5x limite superior institucional do normal (LSN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institucional
    • Pacientes com metástases hepáticas poderão se inscrever com níveis de AST e ALT ≤ 5 x LSN.

  • Renal:

    • Depuração de creatinina estimada ≥ 50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault:
    • Homens: ((140-idade)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72)
    • Mulheres: (((140-idade)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72))×0,85

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres ≥ 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• Contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar durante todo o estudo e por pelo menos 4 meses após a administração do último tratamento do estudo (ver Seção 7.6).
• Recuperação para a linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.

Critério de exclusão:

• O sujeito recebeu terapia antineoplásica sistêmica (incluindo anticorpos terapêuticos não conjugados e imunoconjugados de toxina) ou qualquer terapia experimental ≤ 14 dias ou dentro de 5 meias-vidas antes de iniciar o tratamento do estudo, o que for mais curto.
• O sujeito recebeu radioterapia ≤ 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. A radioterapia localizada para o tratamento de metástases ósseas sintomáticas é permitida durante esse período.
• Indivíduos que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram totalmente de cirurgia de grande porte.
• Presença de carcinomatose peritoneal (CP).
• Diagnóstico de qualquer outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, carcinoma in situ de mama, bexiga ou colo do útero e câncer de próstata de baixo grau (Gleason 6 ou inferior) em vigilância sem planos de intervenção de tratamento (por exemplo, cirurgia, radiação ou castração) ou câncer de próstata que foi tratado adequadamente com prostatectomia ou radioterapia e atualmente sem evidência de doença ou sintomas é permitido.

• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana.

  --Observação: Metástases cerebrais ou doença epidural craniana adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo serão permitidas no estudo. Os indivíduos devem estar neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

• Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade).

• Evidência atual de doença intercorrente significativa e não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
  • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outros eventos isquêmicos, ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 3 meses antes da primeira dose.
  • Prolongamento do QTc definido como um QTcF > 500 ms.
  • Histórico de convulsões
  • O comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado sob o julgamento do PI pode prejudicar a absorção dos medicamentos do estudo).
  • Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos. (pacientes não podem receber medicamentos através de um tubo de alimentação), questões sociais/psicológicas, etc.

• Infecção por HIV conhecida com carga viral detectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento.

  --Observação: pacientes em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento são elegíveis para este estudo.

• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico, achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)) ou hepatite C.

  --Observação: Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto experimental ou a qualquer componente de suas formulações (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3).
• Indivíduos que tomam medicamentos proibidos conforme descrito na Seção 6.4. Um período de washout de medicamentos proibidos por um período de pelo menos 5 meias-vidas ou conforme clinicamente indicado deve ocorrer antes do início do tratamento.