Ulixertinib (BVD-523) og hydroxychloroquin hos patienter med avancerede MAPK-muterede gastrointestinale adenokarcinomer (UTAH)

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde i alderen ≥ 18 år.
• Person med histologisk bekræftede MAPK-muterede GI-maligniteter: KRAS, NRAS, HRAS, BRAFnon-V600, MEK og ERK.
• Forsøgspersonen er villig til at give en baseline biopsi.

• Tidligere behandlingslinjer:

  • For patienter med kolangiocarcinom: forsøgspersonen skal have udviklet sig under eller efter én behandlingslinje.
  • For patienter med adenokarcinom i bugspytkirtlen: forsøgspersonen skal have udviklet sig under eller efter én behandlingslinje.
  • For patienter med kolorektalt karcinom: forsøgspersonen skal have udviklet sig under eller efter to behandlingslinjer.
  • For patienter med mave- eller esophageal carcinom: forsøgspersonen skal have udviklet sig under eller efter to behandlingslinjer.
• Forsøgsperson skal have målbar sygdom ved RECIST 1.1-kriterier ved CT eller MR.
• ECOG Performance Status ≤ 1.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret som:

  • Hæmatologisk:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3
    • Hæmoglobin ≥ 10 g/dL

  • Hepatisk:

    • Total bilirubin ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionel ULN
    • Patienter med levermetastaser vil få lov til at melde sig ind med ASAT- og ALAT-niveauer ≤ 5 x ULN.

  • Nyre:

    • Estimeret kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved Cockcroft-Gaults formel:
    • Mænd: ((140-alder)×vægt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72)
    • Hunner: (((140-alder)×vægt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72))×0,85

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder ≥ 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Meget effektiv prævention til både mandlige forsøgspersoner og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder gennem hele undersøgelsen og i mindst 4 måneder efter sidste undersøgelsesbehandlingsadministration (se pkt. 7.6).
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
• I stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen har modtaget systemisk antineoplastisk behandling (inklusive ukonjugerede terapeutiske antistoffer og toksinimmunkonjugater) eller en hvilken som helst forsøgsbehandling ≤ 14 dage eller inden for 5 halveringstider før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er kortest.
• Forsøgspersonen har modtaget strålebehandling ≤ 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Lokaliseret strålebehandling til behandling af symptomatisk knoglemetastaser er tilladt i denne tidsramme.
• Forsøgspersoner, der har gennemgået en større operation ≤ 3 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig helt efter en større operation.
• Tilstedeværelse af peritoneal carcinomatose (PC).
• Diagnose af enhver anden malignitet inden for 2 år før studieindskrivning, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, carcinom in situ i brystet, blæren eller livmoderhalsen og lavgradig (Gleason 6 eller derunder) prostatacancer om overvågning uden planer for behandlingsintervention (f.eks. operation, stråling eller kastration) eller prostatacancer, der er blevet tilstrækkeligt behandlet med prostatektomi eller strålebehandling og i øjeblikket uden tegn på sygdom eller symptomer er tilladt.

• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom.

  --Bemærk: Hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, der er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi og stabil i mindst 4 uger, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen tillades på forsøg. Forsøgspersonerne skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer).

• Aktuelle beviser for ukontrolleret, betydelig interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:
  • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
  • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller andre iskæmiske hændelser eller tromboemboliske hændelser (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 3 måneder før første dosis.
  • QTc-forlængelse defineret som en QTcF > 500 ms.
  • Historie om anfald
  • Svækkelse af mave-tarmfunktion eller mave-tarmsygdom (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion under PI's vurdering kan forringe absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler).
  • Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin.(patienter må ikke modtage medicin. gennem en ernæringssonde), sociale/psykologiske problemer osv.

• Kendt HIV-infektion med en påviselig viral belastning inden for 6 måneder efter forventet behandlingsstart.

  --Bemærk: Patienter i effektiv antiretroviral behandling med en upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter den forventede start af behandlingen er kvalificerede til dette forsøg.

• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse, radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat) eller hepatitis C.

  --Bemærk: Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Personer, der tager forbudt medicin som beskrevet i afsnit 6.4. En udvaskningsperiode med forbudt medicin i en periode på mindst 5 halveringstider eller som klinisk indiceret bør forekomme før påbegyndelse af behandlingen.