Ulixertinib (BVD-523) und Hydroxychloroquin bei Patienten mit fortgeschrittenem MAPK-mutiertem gastrointestinalem Adenokarzinom (UTAH)

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Subjekt im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Subjekt mit histologisch bestätigten MAPK-mutierten GI-Malignomen: KRAS, NRAS, HRAS, BRAFnon-V600, MEK und ERK.
• Das Subjekt ist bereit, eine Basisbiopsie bereitzustellen.

• Bisherige Therapielinien:

  • Für Patienten mit Cholangiokarzinom: Der Proband muss während oder nach einer Therapielinie Fortschritte gemacht haben.
  • Für Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas: Der Proband muss während oder nach einer Therapielinie Fortschritte gemacht haben.
  • Für Patienten mit kolorektalem Karzinom: Der Proband muss während oder nach zwei Therapielinien Fortschritte gemacht haben.
  • Bei Patienten mit Magen- oder Ösophaguskarzinom: Der Proband muss während oder nach zwei Therapielinien Fortschritte gemacht haben.
• Das Subjekt muss eine messbare Krankheit nach RECIST 1.1-Kriterien durch CT oder MRT haben.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1.

• Angemessene Organfunktion im Sinne von:

  • Hämatologisch:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
    • Hämoglobin ≥ 10 g/dl

  • Leber:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionelle ULN
    • Patienten mit Lebermetastasen dürfen mit AST- und ALT-Werten ≤ 5 x ULN aufgenommen werden.

  • Nieren:

    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel:
    • Männer: ((140-Alter)×Gewicht [kg])/(Serumkreatinin [mg/dL]×72)
    • Frauen: (((140-Alter) × Gewicht [kg])/(Serumkreatinin [mg/dL] × 72)) × 0,85

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
  • Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine durch Chemotherapie induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.
• Hochwirksame Empfängnisverhütung sowohl für männliche als auch weibliche Probanden im gebärfähigen Alter während der gesamten Studie und für mindestens 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments (siehe Abschnitt 7.6).
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht.

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat eine systemische antineoplastische Therapie (einschließlich unkonjugierter therapeutischer Antikörper und Toxin-Immunkonjugate) oder eine Prüftherapie erhalten ≤ 14 Tage oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Der Proband hat eine Strahlentherapie ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten. Lokale Strahlentherapie zur Behandlung von symptomatischen Knochenmetastasen ist während dieses Zeitrahmens erlaubt.
• Probanden, die sich ≤ 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich von einer größeren Operation nicht vollständig erholt haben.
• Vorliegen einer Peritonealkarzinose (PC).
• Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, Carcinoma in situ der Brust, Blase oder des Gebärmutterhalses und niedriggradigem (Gleason 6 oder niedriger) Prostatakrebs unter Überwachung ohne Pläne für einen Behandlungseingriff (z. B. Operation, Bestrahlung oder Kastration) oder Prostatakrebs, der mit Prostatektomie oder Strahlentherapie angemessen behandelt wurde und derzeit keine Anzeichen einer Krankheit oder Symptome aufweist, ist zulässig.

• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung.

  --Hinweis: Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankungen, die angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation behandelt wurden und mindestens 4 Wochen stabil waren, bevor die erste Dosis des Studienmedikaments für die Studie zugelassen wird. Die Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Anamnese).

• Aktuelle Anzeichen einer unkontrollierten, signifikanten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:
  • Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
  • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.
  • QTc-Verlängerung definiert als QTcF > 500 ms.
  • Geschichte der Anfälle
  • Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung (z. B. ulzeröse Erkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion nach Einschätzung des PI kann die Resorption der Studienmedikamente beeinträchtigen).
  • Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde, z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken durch eine Ernährungssonde), soziale/psychologische Probleme usw.

• Bekannte HIV-Infektion mit nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem voraussichtlichen Behandlungsbeginn.

  --Hinweis: Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem erwarteten Behandlungsbeginn sind für diese Studie geeignet.

• Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung, Röntgenbefunde und TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis) oder Hepatitis C.

  --Hinweis: Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3).
• Probanden, die verbotene Medikamente einnehmen, wie in Abschnitt 6.4 beschrieben. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Auswaschphase verbotener Medikamente für einen Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten oder wie klinisch angezeigt erfolgen.