Ulixertinib (BVD-523) et hydroxychloroquine chez les patients atteints d'adénocarcinomes gastro-intestinaux à mutation MAPK avancée (UTAH)

Critère d'intégration:

• Sujet masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans.
• Sujet présentant des tumeurs malignes gastro-intestinales avec mutation MAPK confirmées histologiquement : KRAS, NRAS, HRAS, BRAFnon-V600, MEK et ERK.
• Le sujet est disposé à fournir une biopsie de référence.

• Lignes de thérapie antérieures :

  • Pour les patients atteints de cholangiocarcinome : le sujet doit avoir progressé pendant ou après une ligne de traitement.
  • Pour les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique : le sujet doit avoir progressé pendant ou après une ligne de traitement.
  • Pour les patients atteints de carcinome colorectal : le sujet doit avoir progressé pendant ou après deux lignes de traitement.
  • Pour les patients atteints d'un cancer de l'estomac ou de l'œsophage : le sujet doit avoir progressé pendant ou après deux lignes de traitement.
• Le sujet doit avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 par tomodensitométrie ou IRM.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.

• Fonction organique adéquate telle que définie comme :

  • Hématologique :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
    • Hémoglobine ≥ 10 g/dL

  • Hépatique:

    • Bilirubine totale ≤ 1,5x la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institutionnelle
    • Les patients présentant des métastases hépatiques seront autorisés à s'inscrire avec des niveaux d'AST et d'ALT ≤ 5 x LSN.

  • Rénal:

    • Clairance de la créatinine estimée ≥ 50 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault :
    • Hommes : ((140-âge)×poids[kg])/(créatinine sérique [mg/dL]×72)
    • Femmes : (((140-âge)×poids[kg])/(créatinine sérique [mg/dL]×72))×0,85

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Contraception hautement efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer tout au long de l'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière administration du traitement de l'étude (voir rubrique 7.6).
• Récupération à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v5.0 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
• Capable de fournir un consentement éclairé et disposé à signer un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles.

Critère d'exclusion:

• - Le sujet a reçu un traitement antinéoplasique systémique (y compris des anticorps thérapeutiques non conjugués et des immunoconjugués de toxines) ou tout traitement expérimental ≤ 14 jours ou dans les 5 demi-vies avant le début du traitement à l'étude, selon la plus courte.
• Le sujet a reçu une radiothérapie ≤ 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude. La radiothérapie localisée pour le traitement des métastases osseuses symptomatiques est autorisée pendant cette période.
• Sujets qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 3 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas complètement remis d'une intervention chirurgicale majeure.
• Présence de carcinomatose péritonéale (PC).
• Diagnostic de toute autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'inscription à l'étude, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, du carcinome in situ du sein, de la vessie ou du col de l'utérus et du cancer de la prostate de bas grade (Gleason 6 ou inférieur) sous surveillance sans plan d'intervention thérapeutique (par exemple, chirurgie, radiothérapie ou castration) ou un cancer de la prostate qui a été traité de manière adéquate par prostatectomie ou radiothérapie et actuellement sans signe de maladie ou de symptômes est autorisé.

• Métastases cérébrales connues ou épidurale crânienne.

  --Remarque : les métastases cérébrales ou les maladies épidurales crâniennes traitées de manière adéquate par radiothérapie et/ou chirurgie et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude seront autorisées à l'essai. Les sujets doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticoïde au moment de la première dose du traitement à l'étude.

• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité).

• Preuve actuelle d'une maladie intercurrente importante non maîtrisée, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :
  • Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
  • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autres événements ischémiques, ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 3 mois précédant la première dose.
  • Allongement du QTc défini comme un QTcF > 500 ms.
  • Antécédents de convulsions
  • Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale (par exemple, une maladie ulcéreuse, des nausées incontrôlées, des vomissements, une diarrhée, un syndrome de malabsorption ou une résection de l'intestin grêle selon le jugement de l'IP peut altérer l'absorption des médicaments à l'étude).
  • Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique, par exemple, infection/inflammation, obstruction intestinale, incapacité à avaler des médicaments. (les patients ne peuvent pas recevoir de médicaments via une sonde d'alimentation), problèmes sociaux/psychologiques, etc.

• Infection à VIH connue avec une charge virale détectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement.

  --Remarque : Les patients sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement sont éligibles pour cet essai.

• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique, les résultats radiographiques et les tests de dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)) ou hépatite C.

  --Remarque : les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres qui peuvent compromettre la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Les sujets prenant des médicaments interdits comme décrit dans la section 6.4. Une période de sevrage des médicaments interdits pour une période d'au moins 5 demi-vies ou tel qu'indiqué cliniquement doit avoir lieu avant le début du traitement.