Ulixertinib (BVD-523) i hydroksychlorochina u pacjentów z zaawansowanym gruczolakorakiem przewodu pokarmowego z mutacją MAPK (UTAH)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
• Pacjent z potwierdzonymi histologicznie nowotworami przewodu pokarmowego z mutacją MAPK: KRAS, NRAS, HRAS, BRAFnon-V600, MEK i ERK.
• Podmiot jest chętny do wykonania podstawowej biopsji.

• Wcześniejsze linie terapii:

  • Dla pacjentów z rakiem dróg żółciowych: pacjent musi mieć progresję w trakcie lub po jednej linii terapii.
  • Dla pacjentów z gruczolakorakiem trzustki: pacjent musi mieć progresję w trakcie lub po jednej linii terapii.
  • Dla pacjentów z rakiem jelita grubego: pacjent musi mieć progresję w trakcie lub po dwóch liniach terapii.
  • Dla pacjentów z rakiem żołądka lub przełyku: pacjent musi mieć progresję w trakcie lub po dwóch liniach terapii.
• Pacjent musi mieć mierzalną chorobę według kryteriów RECIST 1.1 za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1.

• Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana jako:

  • Hematologiczny:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 10 g/dl

  • Wątrobiany:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × GGN w placówce
    • Pacjenci z przerzutami do wątroby będą mogli zostać włączeni do badania z poziomem AST i ALT ≤ 5 x GGN.

  • Nerkowy:

    • Szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta:
    • Mężczyźni: ((140-wiek)×waga [kg])/(kreatynina w surowicy [mg/dL]×72)
    • Kobiety: (((140-wiek)×waga [kg])/(kreatynina w surowicy [mg/dL]×72))×0,85

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku ≥ 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet w wieku rozrodczym przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 4 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku (patrz punkt 7.6).
• Powrót do stanu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5.0 po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego.
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnik otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (w tym nieskoniugowane przeciwciała terapeutyczne i immunokoniugaty toksyn) lub jakąkolwiek eksperymentalną terapię ≤ 14 dni lub w ciągu 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
• Pacjent otrzymał radioterapię ≤ 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Miejscowa radioterapia w leczeniu objawowych przerzutów do kości jest dozwolona w tym przedziale czasowym.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie w pełni wyzdrowieli po poważnej operacji.
• Obecność raka otrzewnej (PC).
• Rozpoznanie jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ piersi, pęcherza moczowego lub szyjki macicy oraz raka prostaty o niskim stopniu złośliwości (Gleason 6 lub poniżej) pod obserwacją bez planów interwencji leczniczej (np. zabiegu chirurgicznego, naświetlania lub kastracji) lub raka prostaty, który został odpowiednio wyleczony za pomocą prostatektomii lub radioterapii i obecnie nie ma żadnych objawów choroby ani objawów.

• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki.

  --Uwaga: Przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki odpowiednio leczone radioterapią i/lub chirurgicznie i stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku będą dopuszczone do badania. Pacjenci muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.

• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub aktualne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie).

• Aktualne dowody niekontrolowanej, istotnej współistniejącej choroby, w tym między innymi następujące warunki:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
  • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenia niedokrwienne lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
  • Wydłużenie QTc zdefiniowane jako QTcF > 500 ms.
  • Historia napadów padaczkowych
  • Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego w ocenie lekarza prowadzącego może zaburzać wchłanianie badanych leków).
  • Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub przestrzegania procedur badania klinicznego, np. infekcja/stan zapalny, niedrożność jelit, niezdolność do połykania leków. (pacjenci mogą nie otrzymywać leków przez sondę do karmienia), problemy społeczne/psychologiczne itp.

• Znane zakażenie wirusem HIV z wykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia.

  --Uwaga: Do tego badania kwalifikują się pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia.

• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne, wyniki radiografii i badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.

  --Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania.
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5.0).
• Osoby przyjmujące zabronione leki, jak opisano w sekcji 6.4. Przed rozpoczęciem leczenia powinien nastąpić okres wypłukiwania zabronionych leków przez okres co najmniej 5 okresów półtrwania lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.