Ulixertinib (BVD-523) e idrossiclorochina in pazienti con adenocarcinomi gastrointestinali con mutazione MAPK avanzata (UTAH)

Criterio di inclusione:

• Soggetto maschio o femmina di età ≥ 18 anni.
• Soggetto con neoplasie GI istologicamente confermate con mutazione MAPK: KRAS, NRAS, HRAS, BRAFnon-V600, MEK e ERK.
• Il soggetto è disposto a fornire una biopsia di base.

• Linee terapeutiche precedenti:

  • Per i pazienti con colangiocarcinoma: il soggetto deve essere progredito durante o dopo una linea di terapia.
  • Per i pazienti con adenocarcinoma pancreatico: il soggetto deve essere progredito durante o dopo una linea di terapia.
  • Per i pazienti con carcinoma colorettale: il soggetto deve essere progredito durante o dopo due linee di terapia.
  • Per i pazienti con carcinoma dello stomaco o dell'esofago: il soggetto deve essere progredito durante o dopo due linee di terapia.
• - Il soggetto deve avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 mediante TC o RM.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 1.

• Adeguata funzione d'organo definita come:

  • Ematologico:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
    • Emoglobina ≥ 10 g/dL

  • Epatico:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN istituzionale
    • I pazienti con metastasi epatiche potranno arruolarsi con livelli di AST e ALT ≤ 5 x ULN.

  • Renale:

    • Clearance stimata della creatinina ≥ 50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault:
    • Maschi: ((140-età)×peso[kg])/(creatinina sierica [mg/dL]×72)
    • Femmine: (((140-età)×peso[kg])/(creatinina sierica [mg/dL]×72))×0,85

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne di età ≥ 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per i soggetti di sesso femminile in età fertile durante tutto lo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio (vedere paragrafo 7.6).
• Ripristino al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.

Criteri di esclusione:

• - Il soggetto ha ricevuto una terapia antineoplastica sistemica (inclusi anticorpi terapeutici non coniugati e tossina immunoconiugata) o qualsiasi terapia sperimentale ≤ 14 giorni o entro 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale sia più breve.
• - Il soggetto ha ricevuto radioterapia ≤ 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Durante tale periodo è consentita la radioterapia localizzata per il trattamento delle metastasi ossee sintomatiche.
• - Soggetti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono completamente ripresi da un intervento chirurgico maggiore.
• Presenza di carcinomatosi peritoneale (PC).
• Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma in situ della mammella, della vescica o della cervice e carcinoma della prostata di basso grado (Gleason 6 o inferiore) sulla sorveglianza senza piani per interventi terapeutici (ad es. chirurgia, radiazioni o castrazione) o cancro alla prostata che è stato adeguatamente trattato con prostatectomia o radioterapia e attualmente senza evidenza di malattia o sintomi è consentito.

• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale.

  --Nota: le metastasi cerebrali o la malattia epidurale cranica adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio saranno consentite in prova. I soggetti devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione venosa retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità).

• Prove attuali di malattia intercorrente significativa e incontrollata incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:
  • Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
  • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altri eventi ischemici o eventi tromboembolici (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare) nei 3 mesi precedenti la prima dose.
  • Prolungamento dell'intervallo QTc definito come QTcF > 500 ms.
  • Storia delle convulsioni
  • Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue secondo il giudizio del PI può compromettere l'assorbimento dei farmaci in studio).
  • Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad es. infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci. attraverso un tubo di alimentazione), problemi sociali/psicologici, ecc.

• Infezione da HIV nota con carica virale rilevabile entro 6 mesi dall'inizio previsto del trattamento.

  --Nota: i pazienti in terapia antiretrovirale efficace con una carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'inizio previsto del trattamento sono eleggibili per questo studio.

• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico, risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)) o epatite C.

  --Nota: i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio.
• Ipersensibilità grave precedente nota al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Soggetti che assumono farmaci proibiti come descritto nella Sezione 6.4. Prima dell'inizio del trattamento deve verificarsi un periodo di sospensione dei farmaci proibiti per un periodo di almeno 5 emivite o come clinicamente indicato.