Ulixertinib (BVD-523) en hydroxychloroquine bij patiënten met geavanceerde MAPK-gemuteerde gastro-intestinale adenocarcinomen (UTAH)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon van ≥ 18 jaar.
• Proefpersoon met histologisch bevestigde MAPK-gemuteerde GI-maligniteiten: KRAS, NRAS, HRAS, BRAFnon-V600, MEK en ERK.
• Proefpersoon is bereid om een ​​basisbiopsie te geven.

• Eerdere therapielijnen:

  • Voor patiënten met cholangiocarcinoom: de patiënt moet tijdens of na één behandelingslijn progressie hebben gemaakt.
  • Voor patiënten met adenocarcinoom van de alvleesklier: de proefpersoon moet tijdens of na één therapielijn progressie hebben gemaakt.
  • Voor patiënten met colorectaal carcinoom: de patiënt moet progressie hebben gemaakt tijdens of na twee therapielijnen.
  • Voor patiënten met maag- of slokdarmcarcinoom: de patiënt moet progressie hebben gemaakt tijdens of na twee therapielijnen.
• Proefpersoon moet een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST 1.1-criteria met CT of MRI.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1.

• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd als:

  • Hematologische:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
    • Hemoglobine ≥ 10 g/dL

  • Lever:

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionele ULN
    • Patiënten met levermetastasen mogen zich inschrijven met ASAT- en ALAT-waarden ≤ 5 x ULN.

  • nier:

    • Geschatte creatinineklaring ≥ 50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault:
    • Mannen: ((leeftijd 140)×gewicht[kg])/(serumcreatinine [mg/dL]×72)
    • Vrouwtjes: (((leeftijd 140)×gewicht[kg])/(serumcreatinine [mg/dL]×72))×0,85

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling (zie rubriek 7.6).
• Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v5.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en bereid om een ​​goedgekeurd toestemmingsformulier te ondertekenen dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersoon heeft systemische antineoplastische therapie (inclusief niet-geconjugeerde therapeutische antilichamen en toxine-immunoconjugaten) of een onderzoekstherapie ≤ 14 dagen of binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan het begin van de onderzoeksbehandeling ondergaan, afhankelijk van welke van de twee korter is.
• Proefpersoon heeft ≤ 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling radiotherapie gekregen. In die periode is gelokaliseerde radiotherapie voor de behandeling van symptomatische botmetastasen toegestaan.
• Proefpersonen die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 3 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die nog niet volledig hersteld zijn van een grote operatie.
• Aanwezigheid van peritoneale carcinomatose (PC).
• Diagnose van elke andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, carcinoma in situ van de borst, blaas of baarmoederhals en laaggradige (Gleason 6 of lager) prostaatkanker op surveillance zonder plannen voor behandeling (bijv. operatie, bestraling of castratie) of prostaatkanker die adequaat is behandeld met prostatectomie of radiotherapie en momenteel zonder bewijs van ziekte of symptomen is toegestaan.

• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte.

  --Opmerking: Hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte die adequaat zijn behandeld met radiotherapie en/of chirurgie en stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voordat de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling wordt toegediend, zijn toegestaan ​​op proef. Proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen).

• Huidig ​​​​bewijs van ongecontroleerde, significante bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:
  • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
  • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenissen, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 3 maanden vóór de eerste dosis.
  • QTc-verlenging gedefinieerd als een QTcF > 500 ms.
  • Geschiedenis van aanvallen
  • Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie volgens het oordeel van de PI kan de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen belemmeren).
  • Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor de deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische studieprocedures, bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicatie te slikken. (Het is mogelijk dat patiënten geen geneesmiddel krijgen. via een voedingssonde), sociale/psychische problemen, etc.

• Bekende hiv-infectie met een detecteerbare virale lading binnen 6 maanden na de verwachte start van de behandeling.

  --Opmerking: Patiënten die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan en binnen 6 maanden na de verwachte start van de behandeling een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor deze studie.

• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, radiografische bevindingen en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat) of hepatitis C.

  --Opmerking: Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien.
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen (NCI CTCAE v5.0 Graad ≥ 3).
• Proefpersonen die verboden medicijnen gebruikten zoals beschreven in paragraaf 6.4. Voorafgaand aan de start van de behandeling moet een wash-outperiode van verboden medicatie plaatsvinden gedurende een periode van ten minste 5 halfwaardetijden of zoals klinisch geïndiceerd.