進行MAPK変異消化管腺癌患者におけるウリキセルチニブ（BVD-523）とヒドロキシクロロキン (UTAH)

包含基準:

• -18歳以上の男性または女性の被験者。
• -組織学的に確認されたMAPK変異GI悪性腫瘍の被験者：KRAS、NRAS、HRAS、BRAFnon-V600、MEK、およびERK。
• -被験者はベースライン生検を提供することをいとわない。

• 以前の治療法:

  • 胆管癌患者の場合：被験者は、1 ラインの治療中または治療後に進行している必要があります。
  • 膵臓腺癌患者の場合：対象は、1 ラインの治療中または治療後に進行している必要があります。
  • 結腸直腸癌の患者の場合：被験者は2回の治療中または治療後に進行している必要があります。
  • 胃がんまたは食道がんの患者の場合: 被験者は、2 段階の治療中または治療後に進行している必要があります。
• -被験者は、CTまたはMRIによるRECIST 1.1基準によって測定可能な疾患を持っている必要があります。
• ECOGパフォーマンスステータス≤1。

• 以下のように定義された適切な臓器機能：

  • 血液学:

    • 絶対好中球数（ANC）≧1500/mm3
    • 血小板数≧100,000/mm3
    • ヘモグロビン≧10g/dL

  • 肝臓：

    • -総ビリルビン≤1.5x施設の正常上限（ULN）
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × 機関のULN
    • 肝転移のある患者は、ASTおよびALTレベル≤5 x ULNで登録することが許可されます。

  • 腎臓：

    • Cockcroft-Gault式による推定クレアチニンクリアランス≧50mL/分：
    • 男性：((140歳)×体重[kg])/(血清クレアチニン[mg/dL]×72)
    • 女性：(((140歳)×体重[kg])/(血清クレアチニン[mg/dL]×72))×0.85

• -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

  • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
  • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、放射線誘発閉経で 1 年以上前に最後の月経があり、化学療法誘発閉経で最後の月経があった場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
• -男性被験者と女性被験者の両方に対する非常に効果的な避妊 研究を通じて、および最後の研究治療投与後少なくとも4か月間、出産の可能性があります（セクション7.6を参照）。
• -以前の治療に関連する毒性からベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v5.0まで回復。
• -インフォームドコンセントを提供でき、連邦および機関のガイドラインに準拠した承認済みの同意書に署名する意思がある。

除外基準:

• -被験者は全身抗腫瘍療法（非結合型治療用抗体および毒素免疫複合体を含む）または治験治療を14日以内または5半減期以内に受けた 研究治療を開始する前のいずれか短い方。
• -被験者は、研究治療の最初の投与の14日前までに放射線療法を受けました。 その期間中は、症候性骨転移の治療のための局所放射線療法が許可されます。
• -治験薬を開始する3週間前までに大手術を受けたか、大手術から完全に回復していない被験者。
• 腹膜癌腫症（PC）の存在。
• -研究登録前の2年以内の他の悪性腫瘍の診断、適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、乳房の上皮内がん、膀胱または子宮頸部のがん、および低悪性度（グリーソン6以下）前立腺がん治療介入（例えば、手術、放射線、または去勢）の計画がないサーベイランス、または前立腺切除術または放射線療法で適切に治療され、現在疾患または症状の証拠がない前立腺癌は許可されます。

• -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患。

  --注: 脳転移または頭蓋硬膜外疾患が放射線療法および/または手術で適切に治療され、試験治療の初回投与前に少なくとも 4 週間安定している場合、試験が許可されます。 被験者は神経学的に無症候性であり、研究治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります。

• -網膜静脈閉塞症（RVO）の履歴または現在の証拠、またはRVOの現在の危険因子（例： コントロールされていない緑内障または高眼圧症、過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴）。

• 以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患の現在の証拠：

  • 心血管障害:
  • うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス 3 または 4、不安定狭心症、重篤な不整脈。
  • -初回投与前3か月以内の脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓症（例、深部静脈血栓症、肺塞栓症）。
  • -QTcF > 500ミリ秒として定義されるQTc延長。
  • 発作の歴史
  • -胃腸機能または胃腸疾患の障害（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、またはPIの判断による小腸切除は、治験薬の吸収を損なう可能性があります）。
  • -治験責任医師の判断で、安全性への懸念または臨床試験手順の遵守のために、臨床試験への患者の参加を禁忌とするその他の状態、たとえば、感染/炎症、腸閉塞、薬を飲み込めない（患者は薬を受け取れない場合があります）栄養チューブを通して）、社会的/心理的問題など

• -予想される治療開始から6か月以内に検出可能なウイルス量を伴う既知のHIV感染。

  -- 注: 予想される治療開始から 6 か月以内にウイルス量が検出されない有効な抗レトロウイルス療法を受けている患者は、この試験の対象となります。

• -結核（病歴、身体検査、X線所見、および現地の慣行に沿った結核検査を含む臨床評価）、B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果）、またはC型肝炎を含む活動性感染症。

  --注: 過去に HBV に感染した、または解決した患者 (B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在として定義) は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。

• -患者の情報を理解し、インフォームドコンセントを与え、研究プロトコルを遵守するか、研究を完了する能力を損なう可能性のある医学的、精神医学的、認知的またはその他の状態。
• -治験薬またはその製剤中の成分に対する既知の以前の重度の過敏症（NCI CTCAE v5.0グレード≥3）。
• -セクション6.4に記載されているように、禁止されている薬を服用している被験者。 治療開始前に、少なくとも半減期の 5 倍の期間、または臨床的に必要とされる期間、禁止薬物のウォッシュアウト期間を設ける必要があります。