Уликсертиниб (BVD-523) и гидроксихлорохин у пациентов с распространенными аденокарциномами желудочно-кишечного тракта с мутацией MAPK (UTAH)

Критерии включения:

• Субъект мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
• Субъект с гистологически подтвержденными злокачественными новообразованиями ЖКТ с мутацией MAPK: KRAS, NRAS, HRAS, BRAFnon-V600, MEK и ERK.
• Субъект готов предоставить исходную биопсию.

• Предыдущие линии терапии:

  • Для пациентов с холангиокарциномой: субъект должен прогрессировать во время или после одной линии терапии.
  • Для пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы: у субъекта должно быть прогрессирование во время или после одной линии терапии.
  • Для пациентов с колоректальной карциномой: субъект должен прогрессировать во время или после двух линий терапии.
  • Для пациентов с карциномой желудка или пищевода: у субъекта должно быть прогрессирование во время или после двух линий терапии.
• Субъект должен иметь измеримое заболевание по критериям RECIST 1.1 с помощью КТ или МРТ.
• Статус производительности ECOG ≤ 1.

• Адекватная функция органов определяется как:

  • Гематологические:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
    • Гемоглобин ≥ 10 г/дл

  • Печеночный:

    • Общий билирубин ≤ 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН)
    • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ВГН учреждения
    • Пациентам с метастазами в печень будет разрешено регистрироваться с уровнями АСТ и АЛТ ≤ 5 x ULN.

  • Почечная:

    • Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта:
    • Мужчины: ((140 лет)×вес [кг])/(креатинин сыворотки [мг/дл]×72)
    • Женщины: (((возраст 140)×вес[кг])/(креатинин сыворотки [мг/дл]×72))×0,85

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины ≥ 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последней менструацией >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последней менопаузой. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин с детородным потенциалом на протяжении всего исследования и в течение как минимум 4 месяцев после последнего приема исследуемого препарата (см. Раздел 7.6).
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.

Критерий исключения:

• Субъект получал системную противоопухолевую терапию (включая неконъюгированные терапевтические антитела и иммуноконъюгаты токсина) или любую исследуемую терапию в течение ≤ 14 дней или в течение 5 периодов полураспада до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что короче.
• Субъект получил лучевую терапию ≤ 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. В этот период разрешена локальная лучевая терапия для лечения симптоматических метастазов в кости.
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию ≤ 3 недель до начала приема исследуемого препарата или не полностью восстановившиеся после серьезной операции.
• Наличие перитонеального карциноматоза (ПК).
• Диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, карциномы in situ молочной железы, мочевого пузыря или шейки матки и рака предстательной железы низкой степени (6 баллов по шкале Глисона или ниже). при наблюдении без планов лечебного вмешательства (например, хирургического вмешательства, облучения или кастрации) или при раке предстательной железы, который адекватно лечился с помощью простатэктомии или лучевой терапии и в настоящее время не имеет признаков заболевания или симптомов.

• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание.

  --Примечание: метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, адекватно леченные лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством и стабильные в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, будут допущены к испытанию. Субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.

• История или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска для ВСС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции).

• Текущие доказательства неконтролируемого серьезного интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:
  • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
  • Инсульт (в том числе транзиторная ишемическая атака [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другие ишемические явления или тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 3 месяцев до первой дозы.
  • Удлинение QTc определяется как QTcF > 500 мс.
  • История приступов
  • Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки по решению ИП могут ухудшить всасывание исследуемых препаратов).
  • Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность проглотить лекарство. через зонд для кормления), социальные/психологические проблемы и т.д.

• Известная ВИЧ-инфекция с определяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения.

  --Примечание. Пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения, имеют право на участие в этом испытании.

• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование, рентгенографические данные и тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)) или гепатит С.

  --Примечание. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Субъекты, принимающие запрещенные лекарства, как описано в Разделе 6.4. До начала лечения следует провести период вымывания запрещенных препаратов в течение не менее 5 периодов полувыведения или по клиническим показаниям.